Įkvėpimas yra pagrindinis kvėpavimo takų ligų, pvz., astmos ir lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL), vartojimo būdas, nes juo vaistai patenka tiesiai į plaučius, kartu sumažinant sisteminį poveikį. Skirtingai nuo geriamųjų ar injekcinių vaistų, inhaliacinė terapija daugiausia skirta vietiniam poveikiui plaučiams, todėl farmakokinetikos vertinimas turėtų būti sutelktas į ekspoziciją plaučiuose, o ne tik į koncentraciją plazmoje. Tradiciniai PK tyrimai, daugiausia pagrįsti sisteminiais vaistų kiekiais, gali nepakankamai įvertinti vietinį veiksmingumą ir nepastebėti toksinio poveikio plaučiams rizikos. Todėl inhaliuojamiesiems vaistams kurti reikalinga į plaučius -centrinė PK sistema, kuri tiesiogiai įvertina vaisto nusėdimą, buvimo laiką, pasiskirstymą, absorbciją ir klirensą kvėpavimo takuose.
Įvedimas į plaučius priklauso nuo kelių sudėties, fiziologinių ir fizikinių ir cheminių veiksnių. Įkvepiami vaistai paprastai tiekiami aerozolių arba sausų miltelių pavidalu, kurie nusėda į trachėją, bronchioles ar alveoles, priklausomai nuo dalelių dydžio, įkvėpimo srauto ir kvėpavimo takų anatomijos. Dalelės, kurių aerodinaminis skersmuo mažesnis nei 5 μm, paprastai labiau tinka apatiniams kvėpavimo takams ir alveolėms pasiekti. Vaisto tirpumas, lipofiliškumas, aerozolinės savybės ir epitelio pralaidumas taip pat turi įtakos tam, kaip veiksmingai vaistas pasiekia tikslines ląsteles. Po nusėdimo įkvepiami vaistai turi ištirpti plaučių gleivinės skystyje, pereiti epitelio barjerą ir išvengti vietinių klirenso mechanizmų, tokių kaip makrofagų fagocitozė, mukociliarinis transportavimas, limfos drenažas ir absorbcija į plaučių kapiliarus. Šie procesai lemia vietinį vaisto poveikį ir gali būti netiksliai atspindėti plazmos PK duomenys.
Kadangi koncentracija plazmoje yra tik dalis įkvepiamo vaisto, patenkančios į sisteminę kraujotaką, jos suteikia ribotą informaciją apie vaisto išsidėstymą plaučiuose. Plaučių audinio ir epitelio gleivinės skysčių koncentracija gali būti daug didesnė už koncentraciją plazmoje, ypač iš karto po dozės pavartojimo, o vietinis metabolizmas plaučiuose arba greitas plaučių klirensas gali dar labiau susilpninti ryšį tarp sisteminio poveikio ir vietinio poveikio. Siekiant pašalinti šiuos apribojimus, vis dažniau naudojami alternatyvūs plaučių PK metodai. Plaučių audinio mėginių ėmimas gali kiekybiškai įvertinti regioninį vaistų pasiskirstymą ir susilaikymą, o bronchoalveolinio plovimo skysčio analizė suteikia informacijos apie plaučių gleivinės aplinką ir uždegiminius žymenis. PET ir SPECT vaizdavimas leidžia ne-invaziškai vizualizuoti pasiskirstymą plaučiuose, o plaučių mikrodializė laikui bėgant gali išmatuoti nesusijusių vaistų koncentraciją plaučių audinyje. Kiekvienas metodas turi apribojimų, todėl plaučių PK vertinimui dažnai reikia derinti kelis metodus.
Gyvūnų modeliai yra būtini ikiklinikiniams plaučių PK tyrimams, tačiau jų transliacinė vertė skiriasi priklausomai nuo rūšies. Graužikai yra naudingi atliekant ankstyvą atranką, mechaninius tyrimus ir formulių kūrimą, tačiau kvėpavimo takų struktūros, kvėpavimo dažnio ir nusėdimo modelių skirtumai riboja tiesioginį perdavimą žmonėms. Jūrų kiaulytės, žiurkėnai, šunys ir triušiai gali palaikyti kvėpavimo takų reaktyvumo, uždegimo, plaučių funkcijos ar įkvėpimo toksikologijos tyrimus, tačiau jie vis tiek skiriasi nuo žmonių pagrindinėmis anatominėmis ir fiziologinėmis savybėmis. Ne-žmoginiai primatai, tokie kaip cynomolgus ir Rhesus makakos, turi didžiausią transliacijos reikšmę, nes jų plaučių anatomija, kvėpavimo takų išsišakojimas, kvėpavimo fiziologija, mukociliarinis klirensas ir imuninis atsakas yra artimesni žmonėms. Nors NHP tyrimai yra brangūs ir reikalauja specializuotos etinės ir veiklos kontrolės, jie ypač vertingi atliekant sudėtingus įkvepiamus preparatus, ilgalaikius tiekimo tyrimus, toksikologiją įkvėpus, plaučių audinio susilaikymą, vietinį veiksmingumą ir toksiškumo vertinimą.
Sėkmingai klinikiniam inhaliuojamųjų vaistų vertimui reikia integruoti plaučių PK duomenis iš gyvūnų modelių, ypač NHP, su PK/PD ryšiais, toksiškumo galutiniais taškais, PBPK modeliavimu ir ribotu klinikinių mėginių ėmimu ar vaizdavimu, kai įmanoma. Kadangi tiesioginis vaisto koncentracijos žmogaus plaučiuose matavimas yra techniškai ir etiškai sudėtingas, tokie įrankiai kaip PET arba SPECT vaizdavimas, BALF arba skreplių mėginių ėmimas ir fiziologiškai pagrįstas modeliavimas gali padėti sujungti ikiklinikinius ir klinikinius duomenis. Būsimas inhaliuojamųjų vaistų kūrimas turėtų nustatyti standartizuotus plaučių farmakokinetinius rodiklius, tokius kaip plaučių audinio AUC, BALF koncentracija ir buvimo plaučiuose laikas; tobulinti ne-invazines ir kiekybines plaučių ekspozicijos technologijas; optimizuoti formulę ir prietaiso kūrimą naudojant atitinkamus didelių gyvūnų modelius; ir tiesiogiai susieti poveikį plaučiams su veiksmingumo ir toksiškumo rezultatais. Apskritai, įkvepiamųjų vaistų kūrimas pereina nuo sisteminiu poveikiu{4}}pagrįstos paradigmos prie vietinės plaučių ekspozicijos{5}}pagrįstos sistemos.
