Viso-kūno biologinio pasiskirstymo vaizdavimas NHP|125I SPECT

Supratimas, kur vaistas pasiskirsto organizme, yra ikiklinikinio vaisto kūrimo dalis. Plazmos farmakokinetika gali apibūdinti sisteminį poveikį, tačiau ji pati nieko nesako apie tai, kaip junginys plinta audiniuose arba kaip laikui bėgant keičiasi su audiniais susijusi ekspozicija.

Tradiciniai audinių pasiskirstymo tyrimai atsako į šį klausimą, imdami galutinius mėginius ir paimtų organų ex vivo analizę. Molekulinis vaizdavimas siūlo papildomą būdą: į bandomąjį gaminį įtraukite tinkamą radionuklidą, tada vizualizuokite ir kiekybiškai įvertinkite su atsekamuoju -susijusiu pasiskirstymą in vivo ir pakartokite matavimą tame pačiame gyvūne keliais laiko momentais.

Atvejis iš Prisys biotechnologijų internetinio seminaroMolekulinis vaizdavimas NHP modeliuose, skirtuose transliaciniam vaistų kūrimuiiliustruoja metodą, leidžiantį į veną¹²⁵Pažymėjau{0}}bandomąjį straipsnį apie ne-žmoginius primatus (NHP). Tyrimas buvo skirtas stebėti viso kūno pasiskirstymą laikui bėgant ir iš vaizdų duomenų gauti organų-lygio matavimus.

Šis atvejis parodo, kaip molekulinis vaizdavimas prideda išilginį ir erdvinį įprasto biologinio pasiskirstymo darbo matmenį, palikdamas ex vivo patvirtinimo galimybę tyrimams, kuriems to reikia.

Vaistų poveikis visame kūne nėra vienodas. Pasiskirstymas į atskirus organus ir audinius turi įtakos farmakologiniam aktyvumui, tiksliniam poveikiui, ne{1}}tiksliniam poveikiui ir saugai.

Tai labiausiai svarbu tiems būdams, kurių biologinis aktyvumas priklauso nuo audinių lokalizacijos. Biologiniai preparatai, peptidai, antikūnai, antikūnais pagrįsti terapiniai preparatai, ląstelių terapija ir radioaktyviai pažymėti junginiai dažnai reikalauja suprasti, kaip įvesta medžiaga iš kraujotakos patenka į tikslinius ir ne{2}}taikinius.

Įprasta plazmos PK apibūdina sisteminę ekspoziciją pagal tokius parametrus kaip Cmax, AUC ir klirensas. Tačiau koncentracija plazmoje nenumato poveikio audiniams. Du junginiai, turintys panašų plazmos PK profilį, gali pasiskirstyti labai skirtingai.

Biologinio pasiskirstymo tyrimai pateikia trūkstamą sluoksnį, atsakydami į kitą klausimą: kur patenka įvesta medžiaga ir kaip laikui bėgant keičiasi su ja susijusio {0}audinio signalas?

Įprastiniame audinių pasiskirstymo tyrime naudojami iš anksto nustatyti galutiniai laiko taškai. Gyvūnai eutanizuojami kiekviename taške, surenkami organai, o tiriamojo gaminio arba radioaktyviai pažymėtos medžiagos kiekis kiekybiškai įvertinamas ex vivo.

Metodas išlieka nusistovėjęs ir vertingas. Jis suteikia tiesioginius matavimus iš surinktų audinių ir palaiko tolesnius darbus, kurių vien vaizdavimas negali užtikrinti, įskaitant išsamų biocheminį, histopatologinį ar ląstelių apibūdinimą.

Jo išilginio darbo apribojimas yra įmontuotas į dizainą. Kiekvienas gyvūnas paprastai pateikia audinių duomenis vienu galutiniu laiko tašku, todėl laiko eigai reikalingi skirtingi gyvūnai skirtinguose mėginių ėmimo taškuose.

Molekulinis vaizdavimas keičia eksperimento laiko struktūrą. Naudojant tinkamai radioaktyviai paženklintą bandomąjį gaminį, tą patį objektą galima pakartotinai vaizduoti, o vietoje nepriklausomų galutinių matavimų sukuriama stebėjimų seka.

Tai -subjekto projekte suteikia informacijos apie atsekamosios medžiagos erdvinį pasiskirstymą, su organu-susijusią kaupimąsi ir signalo pokyčius laikui bėgant. Prisys internetinio seminaro atvejis iliustruoja principą visu-kūnu¹²⁵Aš vaizduoju NHP, aprašydamas serijinį vaizdavimą keliais laiko taškais, organų{0}}lygio kiekybinį nustatymą ir mikrodozės tyrimo planą.

Darbo eiga susideda iš keturių etapų: radionuklido parinkimas, tiriamojo gaminio radioaktyvusis žymėjimas, in vivo vaizdavimas ir kiekybinė vaizdo duomenų analizė.

Radionuklidų pasirinkimas priklauso nuo bandomojo gaminio molekulinių charakteristikų, numatomos biologinės kinetikos ir vaizdo gavimo metodo. Internetiniame seminare pristatyta molekulinio vaizdo platforma palaiko ir PET, ir SPECT radionuklidus, įskaitant¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵Aš, ir^99mTc. Pristatymų sąrašai¹²⁵I, kurio fizinis pusinės{0}}periodis yra apytiksliai 59,4 dienos, o peptidus, baltymus ir antikūnus įvardija tarp taikomų žymėtų junginių.

Ilgesniam laikui{0}}radionuklidams, pvz¹²⁵I, SPECT/CT gali vizualizuoti radioaktyviai pažymėtos medžiagos pasiskirstymą per išplėstinį stebėjimo langą. PET radionuklidai, pvz¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu ir⁸⁹Zr siūlo skirtingus pusinės -skilimo trukmės, jautrumo ir vaizdo charakteristikų derinius ir gali tikti trumpesniam ar vidutiniam biologiniam laikotarpiui.

Vaizdo kūrimas nėra galutinis taškas. Kiekybinis molekulinis vaizdavimas priklauso nuo kalibravimo, gavimo protokolų, rekonstrukcijos, dominančio regiono-ar organų segmentavimo ir išmatuoto aktyvumo konvertavimo į biologiškai interpretuojamą metriką.

Vienas iš biologinio pasiskirstymo tyrimų plačiai naudojamų metrikų yra procentinė įšvirkštos dozės gramas audinio (%ID/g). Jis išreiškia su audiniais susijusį radioaktyvumą, palyginti su vartojamu aktyvumu, ir normalizuojasi pagal audinių masę. Kai vaizdo duomenys yra tinkamai sukalibruoti ir galima įvertinti organų tūrį arba masę, %ID/g yra kiekybinė sistema, leidžianti palyginti su žymekliu{3}}susijusią pasiskirstymą tarp organų ir laiko taškų.

Vaizdo{0}}kiekybinio nustatymo tikslumas priklauso nuo kelių dalykų vienu metu: radionuklido, vaizdo gavimo sistemos, gavimo ir rekonstrukcijos parametrų, slopinimo ir sklaidos korekcijos, organų segmentacijos, kalibravimo procedūrų ir tyrimo sąlygų. Todėl matavimai, gauti iš vaizdų, turėtų būti interpretuojami pagal atskiro tyrimo patvirtinimo sistemą.

Webinaro atveju buvo naudojamas į veną¹²⁵Aš-pažymėjau bandomąjį straipsnį, kad jį ištirčiauviso{0}}kūno audinių pasiskirstymasNHP.

Užuot rinkę audinius vienu galutiniu laiko tašku, vaizdavimas buvo atliktas keliais laiko taškais, kad būtų galima išilgai sekti radioaktyviai pažymėtą medžiagą. Tyrimo metu buvo gauta erdvinė informacija apie viso kūno pasiskirstymą, tuo pačiu leidžiant pakartotinai stebėti tuos pačius gyvūnus.

Vaizdo gavimo duomenys buvo naudojami siekiant įvertinti organų{0}}susijusį žymeklio signalą ir apskaičiuoti organų- lygio vaisto kiekį pagal išmatuotą pasisavinimą. Šis atvejis iliustruoja pasiskirstymą tarp pagrindinių organų ir parodo, kaip molekulinis vaizdavimas suteikia tiek erdvinę, tiek laiko informaciją, kurios vien įprastinis galinis mėginių ėmimas nesuteikia lengvai.

Atkreipkite dėmesį, kad tai buvo pateikta kaip molekulinio vaizdavimo taikymo pavyzdys, o ne kaip įprastos audinių analizės pakaitalas. Jo vertė slypi išilginio in vivo sluoksnio įtraukime į biologinio pasiskirstymo duomenų rinkinį.

¹²⁵Man tinka biologiniai klausimai, kurie tęsiasi per trumpą vaizdo gavimo langą. Dėl santykinai ilgo fizinio pusėjimo-periodžio radioaktyviai pažymėtą medžiagą galima stebėti ilgą laiką; tinkamas vaizdo gavimo grafikas vis tiek priklauso nuo tiriamojo gaminio farmakokinetikos ir ženklinimo strategijos.

In vivo molekulinis vaizdavimas suteikia daugiau nei vaistų pasiskirstymo vaizdą. Jo mokslinė vertė yra erdvinės informacijos derinimas su pakartotiniais matavimais.

Pirma, išilginis vaizdas stebimas su audiniu{0}}susijusio signalo pokyčiais tame pačiame subjekte, o tai sumažina gyvūnų kintamumą, kai vertinami laiko pokyčiai.

Antra, viso kūno{0}}vaizdavimas suteikia erdvinį kontekstą. Užuot apribojus analizę tik organams, atrinktiems galutiniam surinkimui, vaizdavimo laukas apima platesnį vaizdą, kur patenka radioaktyviai pažymėta medžiaga.

Trečia, atliekant kiekybinę vaizdų analizę generuojami organų{0} lygio matavimai, kurie papildo plazmos PK ir įprastinius audinių koncentracijos duomenis. Tai padeda, kai tyrėjams reikia susieti sisteminį poveikį su audiniu{2}}susijusiu poveikiu.

Galiausiai, vaizdavimas gali informuoti apie vėlesnių galinių tyrimų planą. Išilginis vaizdavimas gali nustatyti organus arba laiko taškus, kurie reikalauja išsamesnio ex vivo apibūdinimo, todėl galutinis mėginių ėmimas gali būti grindžiamas konkrečiais biologiniais klausimais, o ne iš anksto apibrėžtomis prielaidomis.

Šie naudojimo būdai atitinka platesnį molekulinio vaizdavimo vaidmenį ikiklinikiniame vystyme, aprašytame internetiniame seminare, kur vaizdavimas apima biologinį pasiskirstymą, farmakokinetiką, taikinio įtraukimą, farmakodinamiką, veiksmingumo vertinimą ir transliacinės dozės vertinimą.

Molekulinis vaizdavimas nėra universalus galutinio biologinio pasiskirstymo analizės pakaitalas.

Vaizdo-išvesti matavimai rodo veiklą apibrėžtame vaizdo tūryje, jie turi erdvinę skiriamąją gebą ir kiekybinius vaizdo gavimo sistemos apribojimus. Vaizdavimas taip pat turi ribotą galimybę atskirti tarpląstelinę, ląstelinę ar tarpląstelinę pažymėtos medžiagos lokalizaciją.

Ex vivo analizė suteikia tiesioginius audinių matavimus ir gali būti derinama su histopatologija, autoradiografija, bioanalize ar kitais audinių{0} lygmens tyrimais. Šie metodai išlieka būtini, kai reikalinga galutinė audinių koncentracija arba mechaninis apibūdinimas.

Praktikoje jie abu naudojami paeiliui arba kartu. Išilginis molekulinis vaizdavimas apibūdina viso kūno pasiskirstymą ir žymi svarbius organus bei laiko taškus; Tada tikslinė galinė kohorta pateikia tiesioginius audinių matavimus ir gilesnį mechaninį apibūdinimą.

Tokio tipo integruotas dizainas išgauna daugiau informacijos iš kiekvieno gyvūno, kartu išsaugant ex vivo metodų analitinę galią.

Radionuklidų parinkimas turėtų būti grindžiamas biologiniu klausimu, o ne vien tik vaizdavimo būdu.

Trumpalaikiai PET radionuklidai, pvz¹⁸F atitinka greitus farmakokinetikos ar receptorių{0}}jungimosi procesus. Ilgesni -gyvenę PET radionuklidai, pvz⁸⁹Zr gali būti naudingas lėtai paskirstant biologinę terapiją, o SPECT radionuklidai, pvz¹²⁵Pateikiu išplėstinius atitinkamai pažymėtų junginių stebėjimo langus.

Internetiniame seminare aprašyta platforma apima visą aukščiau išvardytą PET ir SPECT skydelį. Pristatyme taip pat pabrėžiama, kad izotopų pasirinkimas priklauso tai pačiai diskusijai, kaip ir junginio charakteristikos bei numatomas panaudojimas.

Atliekant NHP tyrimus, papildomai atsižvelgiama į ženklinimo stabilumą, pirminės molekulės biologinio aktyvumo išsaugojimą, specifinį aktyvumą, radiocheminį grynumą, numatomą audinių kinetiką, radiacijos poveikį, vaizdo jautrumą ir pakartotinės anestezijos bei vaizdo gavimo galimybę.

Kiekybinis molekulinis vaizdavimas susieja ikiklinikinį poveikį su transliacinių sprendimų{0}}priėmimu.

Internetiniame seminare pristatomas viso kūno biologinio

Apdorokite šias programas kaip integruoto transliacinio duomenų rinkinio dalį, o ne kaip atskirus klinikinės dozės veiksnius. Vaizdo-išvestinė poveikio informacija yra informatyviausia kartu su įprastiniais farmakokinetiniais, farmakologiniais, taikinio įtraukimo, saugumo ir kitais neklinikiniais įrodymais.

Transliacinė vertė priklauso nuo trijų poveikio matmenų: sisteminės ekspozicijos, išmatuotos kraujyje, erdvinės ekspozicijos, stebimos audiniuose, ir laiko pokyčio su audiniu{0}}susijusio signalo.

Prisys Biotechnologies apima abiologinio pasiskirstymo vaizdo gavimo paslaugaį savo NHP transliacinių tyrimų platformą, kur remia biologinio pasiskirstymo, CNS poveikio, tikslinio įsitraukimo, ligos progresavimo ir farmakodinaminio vertinimo tyrimus.

Platforma suderina radioaktyvaus žymėjimo galimybes su dideliu{0}}gyvūnų PET/CT ir SPECT/CT vaizdavimu. Webinaro medžiagoje aprašomaPET/SPECT žymeklio gamybair mažų molekulių, peptidų, baltymų, makromolekulių, nanomedžiagų ir antikūnų ženklinimas, taip pat didelių{0}}gyvūnų multimodalinio vaizdo gavimo galimybės.

Atliekant NHP tyrimus, molekulinis vaizdavimas gali būti integruotas su įprastiniais farmakologijos ir PK / PD vertinimais, pridedant papildomos erdvinės informacijos, tačiau kiekvienas išilginis stebėjimas nepriklauso nuo galutinio audinio surinkimo.

Platesnė Prisys vaizdo gavimo platforma apima MRT, KT, DSA ir kitus klinikinius{0}}lygiaverčius vaizdo gavimo būdus, kurie palaiko išilginį vertinimą įvairiose terapinėse srityse.

Viso-kūno molekulinis vaizdavimas suteikia kiekybinį išilginį vaistų biologinio pasiskirstymo ne-žmogiškuose primatuose vaizdą. The¹²⁵I byla in thePrisysUž anatomijos ribųinternetinis seminarasparodo, kaip serijinis SPECT vaizdas stebi radioaktyviai pažymėtų vaistų pasiskirstymą organizme ir generuoja organų{0}}lygio informaciją iš tų pačių gyvūnų.

Tai nepanaikina įprastinės ex vivo analizės poreikio. Tai papildo papildomą erdvinių ir laiko duomenų sluoksnį, kuris sustiprina biologinio pasiskirstymo tyrimų interpretavimą ir planavimą.

Transliaciniam vaistų kūrimui derinant išilginį vaizdą su sistemine PK, audinių analize ir farmakodinaminiais galutiniais taškais, gaunamas labiau integruotas vaisto poveikio nuo vartojimo iki tikslinio audinio vaizdas.

Susisiekite su Prisys Biotech