Ankstesnis straipsnis apėmė pagrindinę minimalaus numatomo biologinio poveikio lygio (MABEL) koncepciją ir tai, kaip ikiklinikinė farmakologija,farmakokinetika (PK), irfarmakodinamika (PD)dera kartu, kai pirmiausia-palaikoma{1}}žmogaus (FIH) dozės parinkimas.
Šio proceso centre yra žmogaus PK numatymas iš neklinikinių duomenų. Užterapiniai antikūnai, paprastasalometrinis mastelio keitimasiš cynomolgus beždžionės PK yra vienas iš lengviau apčiuopiamų būdų: išmatuokite beždžionių klirensą, taikykite mastelio keitimo koeficientą ir gaukite pradinį žmogaus įvertinimą.
Šiame straipsnyje apskaičiuojamas žmogaus klirensas (CL) pagal paskelbtą 13 terapinių monokloninių antikūnų (mAb) analizę. Jame aprašoma, iš kur atsirado mastelio keitimo eksponentas, kaip metodas buvo patvirtintas, ir pateikiamas -po-žingsnio pavyzdys.
Alometrinis mastelio keitimas nėra{0}}atskiras MABEL dozės nustatymo metodas. Jis pateikia vieną žmogaus PK prognozės komponentą, kuris vėliau integruojamas su PK / PD ir farmakologine informacija.
Kodėl kaip pavyzdį naudoti monokloninį antikūną?
Monokloniniai antikūnai neįprastai gerai iliustruoja tarprūšinių PK mastelį, nes jų išsidėstymas iš esmės skiriasi nuo daugelio mažų{0}}molekulinių vaistų.
Terapiniai IgG antikūnai yra dideli, daugiausia pasiskirsto plazmoje ir tarpląsteliniame skystyje ir išlieka ilgą sisteminį pusinės -skilimo laiką. FcRn-tarpininkaujantis perdirbimas, proteolitinis katabolizmas ir -, priklausomai nuo tikslinio - taikinio-tarpininkaujamo vaisto dispozicijos (TMDD), formuoja stebimą PK profilį.
Kai eliminacija daugiausia yra ne-tikslinė- arba kai tikslinis-tarpinis kelias yra prisotintas, PK artėja prie tiesinio diapazono per tiriamą dozių intervalą. Paprastas alometrinis mastelio keitimas buvo plačiausiai įvertintas būtent šiuo parametru.
Deng ir kt. išanalizavo 13 terapinių mAb, kurių PK buvo tiesinis tirtuose dozių diapazonuose. Kai antigeno -tarpininkaujantis klirensas buvo reikšmingas, analizėje klirenso vertės buvo nustatytos iš dozių, kuriomis šis kelias buvo prisotintas. Tokiomis sąlygomis cynomolgus beždžionių PK stebėjo žmogaus klirensą, naudodamas fiksuotą alometrinį eksponentą 0,85.
Tas kvalifikacinis rodiklis yra svarbus. Fiksuotas alometrinis eksponentas automatiškai neperkeliamas į kiekvieną antikūną ar kiekvieną dozės lygį. Kai tikslinis-tarpinis klirensas išlieka stipriai nelinijinis, mechaninis arbanetiesinis PKmodelis yra geresnis įrankis.
Pagrindinis alometrinio mastelio keitimo principas
Alometrinis mastelio keitimas apibūdina ryšį tarp fiziologinio arba farmakokinetinio parametro ir kūno svorio kaip galios funkcijos:
Parametras=a × Kūno svorisᵇ
kurayra proporcingumo koeficientas irbyra alometrinis eksponentas.
Tarprūšių numatymui lygtis parašyta taip:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
kur:
- CLžmogusyra numatomas žmogaus klirensas;
- CLmonkeyyra pastebėtas cynomolgus beždžionių klirensas;
- BWhumanasirBWmonkeyyra kūno svoriai, naudojami mastelio keitimui;
- wyra tarprūšinis mastelio rodiklis.
Rodiklis nėra universali konstanta. Jis skiriasi priklausomai nuo PK parametro, molekulių klasės, rūšies ir pagrindinės biologijos. Terapinių antikūnų atveju nurodyti klirenso eksponentai yra maždaug 0,8–0,9 intervale, o tūrio parametrai yra arčiau 1,0.
Todėl plačiai naudojama 0,85 cynomolgus beždžionių -to-žmogaus klirenso mastelio vertė yra empirinis parametras, paimtas iš konkrečių mAb duomenų rinkinių. Tai nėra universalus fiziologinis dėsnis.
Kaip buvo nustatytas 0,85 eksponentas?
Dažnai cituojama Deng ir kt. ištyrė 13 terapinių mAb su linijiniu PK ir palygino kelis žmogaus klirenso prognozavimo būdus, įskaitant įprastą kelių -rūšių alometrinį mastelį ir mastelio keitimą tik nuo cynomolgus beždžionių PK.
Supaprastintas metodas naudojo ryšį:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
Keturi antikūnai buvo mokymo duomenų rinkinys. Naudodami pastebėtas cynomolgus beždžionių ir žmogaus klirenso vertes su tipiniu kūno svoriu, tyrėjai apskaičiavo kiekvienos molekulės antikūnui -specifinį mastelio eksponentą.
Šie rodikliai svyravo nuo 0,776 iki 0,875, o vidurkis ± SD buvo 0,831 ± 0,042. Atliekant netiesinę tų pačių keturių antikūnų mišraus poveikio analizę, vidutinis populiacijos eksponentas buvo 0,826, o 95 % pasikliautinasis intervalas yra 0,805–0,845.
Šios vertės palaikė eksponentą, artimą 0,85.
Nepriklausomas patvirtinimas
Eksponento pritaikymas buvo lengva dalis. Pasekmingesnis žingsnis buvo jo tyrimas prieš antikūnus, kurie nebuvo panaudoti jo gavimui.
Likusių devynių mAb eksponentas buvo fiksuotas ties 0,85, o žmogaus klirensas buvo prognozuojamas pagal cynomolgus beždžionių klirensą. Numatymo klaida buvo apskaičiuota taip:
PE (%)=[(numatomas CL – stebėtas CL) / stebėtas CL] × 100
Visiems devyniems patvirtinimo duomenų rinkinio antikūnams absoliuti prognozavimo klaida išliko mažesnė nei 50%. Viso 13 antikūnų rinkinyje įvertintas eksponentas buvo 0, 847 ± 0, 07, o diapazonas - 0, 733–0, 970. Šie rezultatai palaikė 0,85 kaip fiksuotą eksponentą šiam supaprastintam mastelio keitimo metodui.
Esmė ne ta, kad 0,85 yra teisingas antikūnų rodiklis apskritai. Vertė buvo palaikoma apibrėžtu duomenų rinkiniu ir tada buvo įvertinta nepriklausomame patvirtinimo rinkinyje. Tokia seka suteikia jai svorio.
Veikiamas pavyzdys
Apsvarstykite hipotetinį terapinį antikūną, kurio išmatuotas cynomolgus beždžionių klirensas yra:
CLcyno=1 ml/val
Tarkime, kad cynomolgus beždžionės kūno svoris yra 3,5 kg, o žmogaus - 70 kg.
Todėl kūno{0}}svorio santykis yra:
70 / 3.5 = 20
Naudojant fiksuotąjį atstumo rodiklį 0,85:
CLžmogus=1 × 20⁰·⁸⁵
Tai suteikia:
CLžmogus ≈ 12,8 ml/val
Konvertavimas į dienos klirensą:
12,8 ml/h × 24 h ≈ 307 ml/d
arba apytiksliai:
0,31 l/dieną
Rodiklis yra visa šio skaičiavimo istorija. 20 kartų kūno svorio skirtumas nesukelia 20 kartų klirenso skirtumo. Kai eksponentas yra 0,85, numatomas klirensas padidėja maždaug 12,8 karto.
Tai yra aritmetinė subtiesinio alometrinio ryšio pasekmė.
Ką reiškia mastelio keitimo eksponentas?
Rodiklis nustato, kaip greitai PK parametras keičiasi atsižvelgiant į kūno svorį.
Kai eksponentas yra 1,0, kūno masės padidėjimas 20 kartų atitiktų parametro padidėjimą 20 kartų.
Esant 0,85, atitinkamas padidėjimas yra maždaug 12,8 karto.
Terapinių antikūnų tūrio parametrai dažnai nustatomi apytiksliai proporcingai kūno svoriui, o klirensas paprastai yra šiek tiek mažesnis. Pasiskirstymo tūrį ir klirensą lemia skirtingi fiziologiniai procesai, todėl ir atsiranda skirtumas.
Laikykite eksponentą kaip empirinį mastelio keitimo parametrą. Skaitant jį pažodžiui kaip atskirų išvalymo organų „efektyvumo“ matą, pervertinama, ką ji gali palaikyti.
Kada šis metodas tinkamas?
Paprastas alometrinis skalės nustatymas pagal cynomolgus beždžionių PK yra naudingas, kai tikslas yra pradinis žmogaus PK įvertinimas terapiniam antikūnui, kurio PK yra maždaug tiesinis atitinkamame dozių diapazone.
Metodas tinka, kai:
- cynomolgus beždžionė yra farmakologiškai svarbi rūšis;
- antikūnas rodo apytiksliai tiesinį PK per analizei naudojamą dozių diapazoną;
- tikslinis-tarpinis klirensas nedominuoja stebimo klirenso ribose arba atitinkamas kelias yra pakankamai prisotintas;
- turimi beždžionių PK duomenys yra tinkamos kokybės klirensui įvertinti.
Patikimumas mažėja, kai išlieka stiprus netiesinis PK, kai rūšių skirtumai tikslinėje biologijoje yra dideli arba kai antikūno dispozicijos charakteristikos nėra tinkamai atspindimos paprastu empiriniu mastelio ryšiu.
Tokioms programoms informacijos pridedami mechaniniai TMDD modeliai, populiacijos PK metodai, PBPK modeliai ir kiti modeliu pagrįsti metodai. Naujausios apžvalgos parodė, kad skirtingi antikūnai gali duoti skirtingus optimalius mastelio keitimo rodiklius, o tai yra priežastis vertinti specifinę molekulės {{2}biologiją, o ne laikyti 0,85 universalia taisykle.
Kaip tai tinka MABEL dozės parinkimui?
Skaičiavimas užsitarnauja savo vietą, kai grįžta į platesnę MABEL sistemą.
MABEL yra skirtas apskaičiuoti žmogaus dozę, kuri turėtų turėti minimalų biologinį poveikį, ypač kai tai yra įprastatoksikologija-pagrįsti metodai nepakankamai įvertina biologinės medžiagos farmakologinę riziką.
Žmogaus PK prognozė yra vienas iš komponentų. Kai pasiekiamas apskaičiuotas žmogaus klirensas ir kiti PK parametrai, jie derinami su farmakologine informacija, tokia kaip jungimasis į taikinį, receptorių užimtumas, koncentracijos{1}}atsako santykiai ir atitinkami in vitro ir in vivo PD duomenys.
Tada gautas PK/PD ryšys patvirtina poveikio žmogui, susietą su apibrėžtu biologinio aktyvumo lygiu, įvertinimą.
Logika veikia viena kryptimi:
Cynomolgus beždžionė PK → Žmogaus PK prognozė → Ekspozicijos žmogui prognozė → PK/PD integracija → MABEL dozės įvertinimas
0,85 mastelio keitimo lygtis skirta tik pirmam šios grandinės žingsniui. Jis pats savaime nenustato MABEL dozės.
Ši riba yra svarbiausia biologiniams vaistams, turintiems stiprią ar potencialiai didelės rizikos{0}}farmakologiją. Dabartinė reguliavimo ir mokslinė praktika pabrėžia farmakologinės ir farmakologinės informacijos integravimą nustatant FIH pradinę dozę. 2026 m. birželio mėn. FDA paskelbė gairių projektą, kuriame konkrečiai aptariami QSP{4}}pagrįsti MABEL dozės parinkimo metodai, dalis platesnio požiūrio į modeliu pagrįstą FIH dozės parinkimą.
Praktinis išsinešimas
Supaprastintas alometrinis metodas suspaudžiamas į vieną eilutę:
Žmogaus CL ≈ Cynomolgus beždžionė CL × (žmogaus kūno svoris / beždžionės kūno svoris)⁰·⁸⁵
Tai davė naudingą empirinį ryšį tarp cynomolgus beždžionių ir žmogaus klirenso antikūnams, kurių PK yra tiesinis, įvertinus Deng ir kt., analizuojamuose dozių intervaluose.
Jo vertė yra paprastumas: gerai{0}}apibūdintas NHP PK parametras paverčiamas pradiniu žmogaus įvertinimu be viso mechaninio modelio. Apribojimas toks pat tikras. Skaičiavimas pagrįstas empiriniais stebėjimais iš apibrėžtos antikūnų klasės ir nepakeičia tikslinės biologijos, netiesinio klirenso, rūšių skirtumų ar kitų turimų PK/PD įrodymų vertinimo.
Transliacinėje farmakologijoje svarbus ne klausimas, ar galima apskaičiuoti alometrinę lygtį. Tai, ar pagrindinės PK prielaidos galioja vertinamai molekulei ir dozių diapazonui.
Nuorodos
- Deng R ir kt.Žmogaus terapinių antikūnų farmakokinetikos projektavimas iš neklinikinių duomenų: ką mes sužinojome?mAb. 2011;3(1):61–70.
- Wang W ir kt.Monokloninių antikūnų ir Fc{0}}sulietų baltymų farmakokinetika.Baltymai ir ląstelės. 2018;9:15–32.
- Müller PY ir kt.Minimalus numatomas biologinio poveikio lygis (MABEL), skirtas parenkant pirmąją žmogaus dozę atliekant klinikinius tyrimus su monokloniniais antikūnais.Dabartinė nuomonė apie biotechnologijas. 2009;20(6):722–729.
