Kas yra netiesinė farmakokinetika? Mechanizmai ir vertimo PK įvertinimas|Prisys Biotech

Kuriant vaistus, farmakokinetika (PK) vaidina lemiamą vaidmenį nustatant dozavimo strategijas, saugumo ribas ir klinikinę sėkmę. Nors daugumos vaistų farmakokinetika terapinių dozių diapazone yra linijinė, kai kuriems pogrupiams būdinga netiesinė farmakokinetika (netiesinė PK) -reiškinys, dėl kurio poveikio prognozavimas ir transliacijos vertinimas yra labai sudėtingas.

Rėmėjams, pakeliantiems kandidatus į ikiklinikines ir ankstyvąsias klinikines stadijas, būtina suprasti ir apibūdinti netiesinį PK. „Prisys Biotech“ netiesinis PK vertinimas yra integruotas į ne-žmogaus primatų (NHP) farmakologiją, PK / PD tyrimus ir transliacinio vaizdo gavimo platformas, todėl galima patikimiau numatyti poveikio žmogui ir dozės -atsako ryšį.

Netiesinė farmakokinetika atsiranda, kai sisteminė vaisto ekspozicija (pvz., Cmax, AUC) nėra proporcinga dozei. Priešingai nei linijinis PK-kai dozės-normalizuoti parametrai išlieka pastovūs-netiesinis PK atspindi pajėgumų-ribotus absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ar išskyrimo procesus (ADME).

Šis nukrypimas dažnai atsiranda, kai biologinės sistemos, susijusios su narkotikų tvarkymu, artėja arba pasiekia prisotinimą.

Netiesinė farmakokinetika paprastai nustatoma per kelis tarpusavyje susijusius reiškinius:

• Sočiųjų vaistų pašalinimas:Vaisto pašalinimas iš pirmos eilės kinetikos (greitas proporcingas koncentracijai) gali pasikeisti link talpos-riboto klirenso, dažnai apytiksliai nulinės eilės -elgesio esant didesnei koncentracijai. Tai veda prie neproporcingo kaupimosi.
• Ne{0}}proporcinga ekspozicija (AUC ir Cmax):Netiesinėse sistemose padidinus dozę, ekspozicija gali padidėti -nei-tikėtasi, todėl tiesinė ekstrapoliacija tampa nepatikima. Nedidelis dozės koregavimas gali sukelti didelių sisteminės ekspozicijos pokyčių.
• Nuo dozėsSkirtingai nuo linijinio PK, kurio pusinės -skilimo trukmė yra pastovi, netiesinio PK pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti vartojant didesnes dozes, todėl padidėja kaupimosi ir toksiškumo rizika.
• Vaistų ir vaistų sąveika esant prisotinimui:Kai metaboliniai fermentai arba transporteriai yra beveik prisotinti, kartu vartojami vaistai gali konkuruoti dėl tų pačių būdų, todėl sumažėja klirensas ir padidėja ekspozicija.
• Metabolizmo takų pokyčiai:Vartojant didesnes dozes, pirminiai metabolizmo keliai gali būti prisotinti, o tai gali sukelti alternatyvų panaudojimą ir pakeisti metabolitų profilius.

Netiesiškumas gali atsirasti dėl kelių ADME procesų mechanizmų:

Prisotinta absorbcija

• Ribotas tirpumas arba tirpimas virškinimo trakte
• Įsisavinimo transporterių (pvz., peptidų pernešėjų) prisotinimas
• Pirmojo{0}}metabolizmo prisotinimas žarnyne arba kepenyse

Sotusis metabolizmas

• Fermentų talpos ribos (pvz., CYP-tarpininkaujantis metabolizmas)
• Kai taikoma, aprašyta Michaelis-Menten kinetika
• Klirensas artėja prie didžiausio greičio (Vmax), kurį viršijus poveikis neproporcingai didėja

Plazmos baltymų surišimo prisotinimas

• Esant didesnei koncentracijai, surišimo vietos gali būti prisotintos
• Padidėjusi laisvųjų vaistų frakcija keičia pasiskirstymą ir klirensą
• Priklausomai nuo klirenso mechanizmų, gali padidėti arba sumažėti ekspozicija

Laiko{0}}priklausomi procesai (auto-indukcija arba slopinimas)

• Fermentų indukcija laikui bėgant sumažina ekspoziciją (pvz., sumažėja AUC)
• Fermentų slopinimas padidina ekspoziciją ir pailgina pusinės{0}}tarpio laiką
• Apima mechanizmu{0}}pagrįstą slopinimą ir metabolitų{1}}tarpininkaujamą grįžtamąjį ryšį

Anksti nenustačius netiesinio PK, gali atsirasti:

• Neteisingas dozės parinkimas atliekant pirmuosius{0}}su{1}}žmogaus (FIH) tyrimus
• Netikėtas toksiškumas dėl kaupimosi
• Klaidingas PK/PD santykių aiškinimas
• Padidėjusi klinikinių tyrimų nesėkmės rizika

Todėl norint išvengti klinikinio vertimo rizikos, būtina atlikti išsamią ikiklinikinę apibūdinimą.

„Prisys Biotech“,netiesinis PKyra vertinamas naudojant integruotą vertimo sistemąNHP modeliai, pažangios bioanalizės ir in vivo vaizdo gavimo technologijos.

NHP farmakokinetika žmonėms{0}}Atitinkama prognozė

Ne{0}}žmoginiai primatai pateikia PK profilius, artimesnius žmogaus fiziologijai, palyginti su graužikų modeliais, ypač dėl fermentų / transporterių ekspresijos, prisijungimo prie plazmos baltymų ir sudėtingų metabolizmo būdų. Dėl to NHP tyrimai yra labai svarbūs nustatant netiesinį elgesį prieš klinikinius tyrimus.

PK/PD integracija

Prisys planuoja tyrimus, susiejančius netiesinį poveikį su farmakodinaminiais atsakais, leidžiančius: poveikio ir atsako modeliavimą, terapinių langų nustatymą ir dozavimo režimų optimizavimą.

Vaizdo gavimo-Paskirstymo įvertinimas vadovaujantis

NaudojantPET/CT ir MRT platformos, Prisys leidžia realiuoju laiku-sekti vaistų pasiskirstymą, kiekybiškai įvertinti audinių poveikį ir įvertinti įsotinimą tikslinėse vietose.

Netiesinė farmakokinetika yra esminis iššūkis kuriant šiuolaikinius vaistus, ypač junginiams, kurių metabolizmas, transportavimas ar rišimasis yra ribotas. Tikslus apibūdinimas reikalauja ne tik mechaninio supratimo, bet ir vertimo požiūriu svarbių modelių bei technologijų. Naudojant svertąNHP farmakologija, integruota PK/PD analizė ir pažangus vaizdavimas, „Prisys Biotech“ suteikia tvirtą platformą, leidžiančią nustatyti, interpretuoti ir sumažinti netiesinę PK riziką.

Susisiekite su Prisys Biotech