Ne{0}}žmogaus primatų plaučių fibrozės modeliai: gerinamas vertimo tikslumas kuriant kvėpavimo takų vaistus

Veiksmingų intersticinių plaučių ligų (IPL) gydymo būdų kūrimas, ypačIdiopatinė plaučių fibrozė (IPF), išlieka vienu iš svarbiausių kvėpavimo takų medicinos iššūkių. Nepaisant išsamių ikiklinikinių tyrimų, kuriuose naudojami graužikų modeliai, naujų molekulinių subjektų pavertimas sėkmingais klinikiniais rezultatais istoriškai buvo menkas, dažnai dėl to, kad tradiciniai modeliai nesugebėjo atkartoti sudėtingų,-neišsprendžiamų fibroproliferacinių procesų, pastebėtų žmonėms.

Ne{0}}žmogaus primatų (NHP) modeliaitapo esminiu tiltu šioje transliacijos spragoje. Teikdami platformą, kuri tiksliai atspindi žmogaus plaučių anatomiją, imuninį atsaką ir fibrozės progresavimą, NHP modeliai -integruoti su pažangiu klinikiniu vaizdavimu ir išilginiu stebėjimu-suteikia labiau nuspėjamą aplinką antifibroziniams kandidatams ir naujoms tiekimo sistemoms įvertinti.

Plaučių fibrozei būdingas laipsniškas sveikos plaučių parenchimos pakeitimas ekstraląstelinės matricos (ECM) baltymais, dėl kurių atsiranda architektūriniai iškraipymai ir negrįžtamas dujų mainų funkcijos praradimas. Nors graužikų modeliai (pirmiausia bleomicino -sukelti) buvo svarbūs nustatant TGF- -sukeliamus kelius, jie dažnai pasižymi „grįžtamuoju“ fibroziniu profiliu, kuris nesutampa su lėtiniu, save{3}}palaikančio žmogaus ILD pobūdžiu.

Kuriant vaistus, mažų gyvūnų{0}}žmonių kvėpavimo fiziologijos trūkumas dažnai lemia klaidingus vaistų biologinio pasiskirstymo, tikslinio poveikio ir dozavimo reikalavimų skaičiavimus. NHP, ypač cynomolgus ir Rhesus makakos, turi didelę genetinę ir fiziologinę homologiją su žmonėmis, todėl jos yra auksinis standartas vertinant naujos kartos biologinių preparatų, siRNR ir ląstelių{3} terapijų saugumą ir veiksmingumą.

Indukcijos metodikos

Labiausiai įsitvirtinusiNHP plaučių fibrozės modelispanaudoja tikslinį bleomicino ar kitų fibrogeninių agentų instiliavimą į specifines plaučių skiltis. Skirtingai nuo sisteminio vartojimo, vietinis instiliavimas per bronchoskopiją leidžia:

• Gyvūno viduje{0}}kontrolė:Ne{0}}įlašintos skiltys naudojamos kaip vidinės bazinės linijos.

• Regioninis specifiškumas:Fibrozinio atsako sutelkimas, kad būtų galima gauti didesnės{0}}raiškos vaizdų ir audinių mėginius.

Techninis vykdymas: Bronchoskopija ir pristatymas

Prisys kvėpavimo platforma naudoja klinikinio{0}}bronchoskopiją, kad būtų galima tiksliai pristatyti vaistus ir paimti mėginius. Tai apima:

• Tikslinis instiliavimas:Tiesioginis fibrogeninių agentų įvedimas į segmentinius arba sub{0}}segmentinius bronchus.

• Intrachėjinis aerozolio tiekimas:Aerogen® vibracinių tinklinių purkštuvų naudojimas, siekiant ekspozicijos į visus-plaučius arba tikslinius kvėpavimo takus, imituojant žmogaus inhaliacinę terapiją.

• Bronchoalveolinis plovimas (BAL):Išilginis BAL skysčio (BALF) rinkimas, siekiant stebėti uždegiminių ląstelių infiltraciją (neutrofilų, makrofagų) ir citokinų profilius (IL-6, TGF-).

Graužikų modelių apribojimai atliekant fibrozės tyrimus kyla iš esminių biologinių skirtumų:

• Rezoliucija ir progresas:Graužikų bleomicino modeliai dažnai rodo reikšmingą savaiminį išsiskyrimą po 28 dienų. Žmogaus fibrozė progresuoja; NHP modeliai gali parodyti nuolatinius fibrozinius pokyčius per 3–6 mėnesius, o tai suteikia galimybę įvertinti terapinio poveikio palaikymą.

• Anatominė skalė:Platus NHP kvėpavimo takų išsišakojimas ir kvėpavimo bronchiolių buvimas (daugiausia jų nėra pelėse) yra labai svarbūs vertinant įkvepiamų terapinių medžiagų nusėdimą.

• Imuninė homologija:NHP turi identiškus vaistų taikinius ir panašias imuninių ląstelių populiacijas (pvz., specifinius makrofagų pogrupius), dalyvaujančius fibrozinėje kaskadoje, kuri yra būtina tiriant monokloninius antikūnus ir imunomoduliatorius.

• Vaizdo gavimo galimybės:Graužikų plaučių vaizdavimui trūksta skiriamosios gebos kiekybiškai įvertinti subtilius intersticinio sustorėjimo pokyčius. NHP suderinami su klinikiniais didelės{1}}raiškos kompiuterinės tomografijos (HRCT) ir PET{2}}KT protokolais.

Fiziologinė reikšmė

NHP rodo žmogaus{0}}kvėpavimo dažnį, plaučių tūrį ir diafragmos funkciją. Tai leidžia išmatuoti klinikinius -lygiaverčius galutinius taškus, pvz., plaučių pasipriešinimą ir atitiktį, naudojant tokias sistemas kaip „FlexiVent“ arba specializuotas NHP-pritaikomas kaukes purškimo metu.

Išilginis stebėjimas ir biomarkeriai

Galimybė kartoti mėginius ir vaizdus iš to paties subjekto žymiai sumažina statistinį triukšmą ir suteikia išsamų ligos progresavimo vaizdą:

• Cirkuliuojantys biomarkeriai:Pro-kolageno I, CA125 ir fibroblastų aktyvinimo baltymo (FAP) stebėjimas serume.

• BALF analizė:Vietos mikroaplinkos{0}}įvertinimas realiuoju laiku.

• Audinių biopsija:Ultragarso arba KT{0}}vadomos plaučių punkcijos, skirtos histopatologiniam fibrozės laipsnio patvirtinimui (Ashcroft balų atitikmuo).

„Prisys Biotechnologies“ sukūrė daugiadalykę platformą, kuri integruoja klinikinio{0}}lygio vaizdavimą su AI-pagrįstu kiekybiniu nustatymu, kad padidintų nuspėjamąją NHP fibrozės tyrimų vertę.

Kiekybinė KT analizė

Naudodamas „Amira“ programinę įrangą ir specializuotas analitines sekas (pvz., 1,0 x 0,8 plaučių HRCT), „Prisys“ įgalina kokybinius KT nuskaitymus paversti kiekybiniais duomenimis.

• Automatinis segmentavimas:Tikslus anatominis plaučių skilčių segmentavimas, siekiant kiekybiškai įvertinti tūrio pokyčius ir audinių tankį.

• Fibrozės pokytis %:Fibrozinio tūrio procentinės dalies apskaičiavimas, palyginti su pradine linija arba kontrolinėmis skiltimis (pvz., progresavimo kartografavimas nuo 56 dienos iki 98 dienos).

• Radiotracer įsisavinimas:Integracija su PET{0}}KT, siekiant įvertinti medžiagų apykaitos aktyvumą arba taikinį (naudojant 18F-FDG arba specifinius fibroblastus-taikančius žymeklius).

Kvėpavimo sistemos tyrimų infrastruktūra

• AAALAC{0}}Akredituotas „Vivarium“:Užtikrinti aukščiausius gyvūnų gerovės standartus, kurie yra labai svarbūs lėtinių ligų modelių stabilumui.

• BSL-2 galimybė:Leidžiama tirti fibrozę virusinių ar bakterinių paūmėjimų (pvz., po-virusinių plaučių pasekmių) kontekste.

• Specializuotos veterinarijos komandos:Sudėtingų chirurginių intervencijų, įskaitant plaučių punkciją ir lėtinę kateterizaciją, skirtą PK/PD įvertinimui, patirtis.

NHP plaučių fibrozės platforma palaiko kelis vaistų kūrimo ciklo etapus:

• Veiksmingumo įvertinimas:Išilginis antifibrotinių vaistų tyrimas (pvz., Nintedanibo patvirtinimas), siekiant stebėti fibrozinio tūrio sumažėjimą ir plaučių funkcijos pagerėjimą.

• Inhaliacinių vaistų pristatymas:Nebulizuotų mažų molekulių arba biologinių medžiagų farmakokinetikos (PK) apibūdinimas plaučių audinyje, palyginti su sistemine kraujotaka.

• Tikslinis įsitraukimas (TE):Molekulinio vaizdavimo (PET) arba biopsija{0}} pagrįstų taikinių užimtumo tyrimais, siekiant patvirtinti, kad vaistas pasiekia numatytą vietą ir prisijungia prie jos (pvz., TG2 aktyvumas sergant inkstų / plaučių fibroze).

• IND-Palaikymas:Teikti labai{0}}tikslius duomenis apie saugumą ir veiksmingumą farmakologiškai svarbioms rūšims, kad būtų pagrįsti teisės aktų reikalavimai.

NHP{0}}pagrįstų kvėpavimo takų tyrimų ateitis slypi dirbtinio intelekto ir multimodalinių biožymenų konvergencijoje.AI-pagrįsta elgesio analizė(pvz., „Prisys BehaviorAtlas®“) yra pritaikytas aptikti subtilius veiklos ar „dvasios“ pokyčius, susijusius su kvėpavimo sutrikimu, ir tai yra objektyvus{0}}gyvenimo pagerėjimo{1}}kokybės matas. Be to, integracijanosies-į-smegenis(N2B) ir kiti nauji pristatymo būdai leidžia ištirti sisteminį kvėpavimo takų terapijos poveikį CNS ir kitoms organų sistemoms, užtikrinant holistinį terapinio lango supratimą.

Susisiekite su Prisys Biotech