Kepenų fibrozė yra svarbus patologinis požymis progresuojant lėtinėms kepenų ligoms ir yra pagrindinis perėjimo taškas nuo metabolinio kepenų pažeidimo iki negrįžtamos cirozės. Kontekstesu metaboline disfunkcija susijęs steatohepatitas (MASH, anksčiau vadintas NASH), fibrozinis kepenų remodeliavimasis yra pagrindinis ilgalaikių klinikinių rezultatų ir gydymo sėkmės veiksnys.
Nepaisant didelių investicijų į antifibrozinių vaistų kūrimą, klinikinis vertimas išlieka sudėtingas. Viena iš pagrindinių kliūčių yra ribota įprastų ikiklinikinių modelių nuspėjamoji vertė, kuri dažnai nesugeba tiksliai atkurti metabolinių, uždegiminių ir fibrozinių savybių, pastebėtų sergant žmonių ligomis.
Išnaudodama savo nustatytas ne{0}}žmoginių primatų (NHP) vertimo tyrimų galimybes,Prisys Biotech sukūrė valdomącynomolgus beždžionės MASH modeliskuris yra iš esmės susijęs su kepenų fibroze, suteikianti tvirtą ir kliniškai svarbią platformą antifibroziniams vaistams įvertinti.
Nuo MASH iki kepenų fibrozės: glaudžiai susijęs ir atsekamas patologinis tęstinumas
Klinikiniai ir eksperimentiniai įrodymai rodo, kad MASH yra ne tik uždegiminė būklė, bet ir sudėtinga patologinė būklė, kuriai būdingi medžiagų apykaitos sutrikimai, kepenų ląstelių pažeidimas ir žymiai padidėjusi fibrozės progresavimo rizika. Ankstyvosiose ligos stadijose kepenų steatozė ir uždegimas dažnai egzistuoja kartu ir sąveikauja esant nuolatiniam metaboliniam stresui, kartu skatindami struktūrinį pertvarkymą ir fibrogeninius atsakus kepenyse.
Prisys Biotech sukurtas cynomolgus beždžionės MASH modelis sukurtas pagal šį klinikinį supratimą. Užuot sutelkęs dėmesį į vieną patologinį tašką, modelis fiksuojadinamiška kepenų patologijos raida, leidžiantis išilgai įvertinti fibrogenezę metabolinės kepenų ligos kontekste.
Sukūrus MASH foną su progresuojančiomis fibrozinėmis savybėmis, šis modelis ypač tinka terapinių strategijų, skirtų ankstyvosioms{0}}–-tarpinėms kepenų fibrozės stadijoms, vertinimui.
Kodėl dieta{0}}sukelta senų primatų spontaninės fibrozės modelio?
Atliekant tyrimus su ne{0}}žmoginiais primatais, spontaniška senų gyvūnų kepenų fibrozė gali rodyti natūralų ligos progresavimą. Tačiau tokie modeliai turi didelių apribojimų transliaciniam vaistų kūrimui, įskaitant:
- Didelis{0}}gyvūnų kintamumas ir ribotas pradinis nuoseklumas
- Nenuspėjama ligos pradžia ir progresavimo greitis
- Išplėstas studijų laikas ir sumažintas atkuriamumas
Studijų plano ir statistinės galios apribojimai
Priešingai,su dieta -sukeltas MASH-susijęs fibrozės modeliaisiūlo aukštesnį eksperimentinės kontrolės laipsnį, kuris yra būtinas atliekant griežtą farmakologinį įvertinimą. Prisys Biotech platforma pabrėžia:
- Apibrėžtos indukcijos sąlygos, leidžiančios kontroliuoti ligos progresavimą
- Dinaminis gyvūnų stratifikavimas, pagrįstas kelių{0}}parametrų vertinimais
- Patobulintas veiksmingumo tyrimų pradinis homogeniškumas
- Didesnis studijų trukmės ir pasekmių apibrėžimo lankstumas
Šis metodas leidžia tyrėjams sutelkti dėmesį ne tik į fibrozės buvimą, bet ir įkiekybinis fibrozinio vystymosi įvertinimas ir terapinė intervencija kontroliuojamomis sąlygomis.
Daugiamatis įvertinimas, palaikantis fibrozę{0}}Sutelktas tyrimas
Siekdama užtikrinti patikimą modelio patvirtinimą ir vaistų veiksmingumo vertinimą, Prisys Biotech sukūrė integruotą vertinimo sistemą, apjungiančią kliniškai svarbias metodikas:
Biocheminis ir medžiagų apykaitos stebėjimas
Išilginis kepenų funkcijos parametrų ir sisteminių medžiagų apykaitos žymenų įvertinimas yra esminis ligos progresavimo kontekstas.
Kiekybinisvaizdavimu{0}}pagrįstą vertinimą
Kliniškai verčiami vaizdo gavimo būdai taikomi norint įvertinti riebalų kaupimąsi kepenyse ir audinių mechanines savybes ne{0}}invaziniu, pakartojamu būdu.
Histopatologinis patvirtinimas
Kepenų audiniams, surinktiems iš anksto nustatytais tyrimo etapais, atliekama išsami histologinė analizė, naudojant tarptautiniu mastu pripažintas balų sistemas, siekiant patvirtinti MASH aktyvumą ir fibrozės stadiją.
Šių duomenų rinkinių konvergencija leidžia objektyviai, kiekybiškai ir atkuriamai įvertinti su fibroze{0}}susijusius rezultatus.
Vertimo platforma antifibrozinių vaistų kūrimui
„Prisys Biotech“ su cynomolgus beždžionėmis MASH{0}}susijęs fibrozės modelis buvo sėkmingai pritaikytas keliose vidaus ir bendradarbiavimo tyrimų programose. Platforma ypač tinka:
- Ankstyvas antifibrozinių kandidatų veiksmingumo patikrinimas
- Mechanistiniai tyrimai metaboliškai svarbios ligos kontekste
- Biomarkerių tyrimas, susiejantis vaizdavimą, serumo žymenis ir histologiją
- Integruotas veiksmingumo ir saugumo vertinimas atliekant vidutinės trukmės{0}} ir ilgalaikius dozavimo tyrimus{1}
Fibrozės vertinimą įtraukdama į medžiagų apykaitos sukeltą ligą, platforma padidina sprendimų priėmimo{0}}pasitikėjimą prieš klinikinį perėjimą.
Kuriant vaistus nuo kepenų fibrozės, pagrindinis iššūkis yra ne tik gebėjimas sukelti fibrozinius pokyčius, bet ir gebėjimasgeneruoti atkuriamus, kontroliuojamus ir kliniškai nuspėjamus duomenis, kuriais remiantis priimami vertimo sprendimai.
Prisys Biotechsu ne-žmogaus primatų MASH-susijusia kepenų fibrozemokslinių tyrimų platforma sukurta taip, kad atitiktų šį iššūkį, derinant fiziologinę svarbą, kontroliuojamą ligos indukciją ir daugiamatį kiekybinį vertinimą,{0}}palaikanti labiau informuotą progresą nuo ikiklinikinių tyrimų iki klinikinės plėtros.
Džiaugiamės mokslinėmis diskusijomis, kad išsiaiškintume, kaip šią platformą galima pritaikyti siekiant paremti jūsų konkrečius tyrimo tikslus.
