Kuriant naujos -kartos antitrombozinius vaistus,-ypač monokloninius antikūnus, nukreiptus į krešėjimo faktorius, tokius kaip XI faktorius (FXI)-, reikia tiksliai įvertinti antitrombozinio veiksmingumo ir kraujavimo rizikos pusiausvyrą. Šis dvigubas įvertinimas išlieka pagrindiniu ikiklinikinio vystymosi iššūkiu, ypač biologiniams preparatams, kurių veikimo mechanizmai yra sudėtingi.
Ne{0}}žmoginiai primatai (NHP) siūlo labai gerai išverčiamą modelių sistemą dėl artimos fiziologinės homologijos su žmonėmis tiek krešėjimo, tiek imuninės sistemos keliuose. Dėl toNHP{0}}pagrįsti modeliaiyra vis dažniau laikomos svarbiomis priemonėmis numatant klinikinius antikūnų{0}}pagrįstos terapijos rezultatus.
Prisys Biotechnologies, AAALAC{0}}akredituota transliacinių tyrimų organizacija, sukūrė patikimą platformą cynomolgus beždžionių kraujavimo ir trombozės rizikai įvertinti. Jo integruoti AV-šunto trombozės ir veninio kraujavimo modeliai palaikė kelis IND pateikimus ir prisidėjo prie recenzuotų
Kiekybinis antitrombozinio veiksmingumo įvertinimas: NHP AV{0}}šunto modelis
Thearterioveninės (AV) šunto trombozės modelisNHP leidžia vienu metu aktyvuoti pirminę ir antrinę hemostazę, apimančią ir trombocitų agregaciją, ir krešėjimo kaskados dinamiką. Dėl šio dvigubo aktyvavimo{1}}būdo jis ypač tinkamas vertinant biologinius antikoaguliantus.
Taikant anesteziją, tarp šlaunikaulio arterijos ir šlaunikaulio venos sukuriama kontroliuojama ekstrakorporinė grandinė. Per šuntą kraujui leidžiama cirkuliuoti tam tikrą laikotarpį, paprastai 15 minučių, per kurį ant standartizuoto pagrindo (pvz., chirurginio siūlo) susidaro trombas. Tada surenkama, išdžiovinama ir pasveriama trombą laikanti medžiaga.
Pirminė farmakodinaminė baigtis-grynasis krešulio svoris-apskaičiuojamas atėmus pagrindinį pagrindo svorį. Ši kiekybinė metrika suteikia jautrų ir nuo dozės priklausomą antitrombozinio aktyvumo matą, leidžiantį aiškiai atskirti terapinius kandidatus ir dozavimo režimus.
Svarbu tai, kad šis modelis parodė didelį atkuriamumą ir transliacijos svarbą, o tai patvirtina jo naudojimą reguliavimo dokumentuose.
Lygiagretus kraujavimo rizikos įvertinimas: dilbio venų kraujavimo modelis
Siekiant papildyti veiksmingumo vertinimą, naudojamas standartizuotas kraujavimo iš dilbio venų modelis, siekiant kiekybiškai įvertinti kraujavimo riziką kontroliuojamomis sąlygomis.
Dilbio venoje sukuriamas mažas, atkartojamas pjūvis, o kraujas švelniai sugeriamas naudojant filtravimo popierių, nespaudžiant žaizdos. Kraujavimo laikas ir bendras kraujo netekimas registruojami labai tiksliai.
- Palyginti su tradiciniais modeliais, tokiais kaip uodegos perpjovimas ar kraujavimas iš pirštų galiukų, šis metodas sumažina kintamumą ir pagerina pakartojamumą.
- Tai leidžia atlikti serijinius matavimus keliais laiko taškais po{0}}dozavimo, todėl galima išsamiai apibūdinti antikūnų terapijos poveikį hemostazei.
Ši funkcija ypač vertinga biologiniams vaistams, kurių pusinės eliminacijos laikas yra ilgas arba kurių farmakodinaminis atsakas yra uždelstas.
Integruota klinikinė patologija ir krešėjimo analizė
Be in vivo galutinių taškų, įtraukti išsamūs in vitro krešėjimo tyrimai, kurie suteikia mechaninių įžvalgų ir palaiko vertimo interpretaciją.
„Prisys“ į šias analizes paprastai įtraukiamas dinaminis aktyvuoto dalinio tromboplastino laiko (aPTT) ir protrombino laiko (PT) stebėjimas, taip pat rotacinė tromboelastometrija (ROTEM), skirta krešulių susidarymo kinetikai realiuoju laiku įvertinti, įskaitant krešėjimo laiką (CT) ir krešulio susidarymo laiką (CFT).
Tikslinės-konkrečios veiklos tyrimai-, pvz., FXI / FXIa slopinimas-, taip pat leidžia tiesiogiai įvertinti farmakologinį poveikį, sumažinant atotrūkį tarp poveikio ir funkcinių rezultatų.
Šis integruotas duomenų rinkinys sustiprina pasitikėjimą ir veiksmingumo, ir saugumo profiliavimu, ypač kai kalbama apie reguliavimo sąveiką.
Vertimo atvejo tyrimas: anti{0}}FXI antikūnų kūrimas
Šios platformos transliacinė vertė buvo įrodyta bendradarbiavimo programose su pagrindiniais farmacijos partneriais. Atliekant reprezentatyvų tyrimą, kuriame dalyvavo anti-FXI monokloninis antikūnas (pvz., BJTJ-1837), NHP AV-šunto modelis patvirtino stiprų, nuo dozės priklausomą trombų susidarymo slopinimą.
Pažymėtina, kad šis antitrombozinis poveikis buvo pasiektas atitinkamai nepadidėjus kraujavimo rizikai dilbio venų modelyje. Šios išvados pabrėžia FXI{1}}taikymo strategijų terapinį potencialą, siekiant atskirti trombozės prevenciją nuo kraujavimo komplikacijų.
Vėliau tyrimo rezultatai buvo paskelbti žurnale „Trombozės ir hemostazės tyrimai ir praktika“, pabrėžiant modelio ir jo rezultatų mokslinį patikimumą.
Išvada
IntegracijaNHP AV{0}}šunto trombozės modelissu standartizuotu kraujavimo įvertinimu ir išsamia krešėjimo analize suteikia tvirtą ir transliacijai svarbią sistemą antikūnų{0}}pagrįstos antitrombozinės terapijos įvertinimui.
Standartizuotas veikimo procedūras, aukštą atkuriamumą ir didelę IND{0}}įgalinančią patirtį, „Prisys Biotechnologies“ palaiko pasaulinius biofarmacijos partnerius, siekdama tobulinti krešėjimo{1}}terapiją, nuo ikiklinikinio vystymosi iki klinikinės sėkmės.
DUK
K: Kodėl NHP modeliai yra pirmenybę teikiantys antitromboziniams antikūnams įvertinti?
A: NHP krešėjimo keliai ir imuninis atsakas turi didelį fiziologinį ir molekulinį panašumą su žmonėmis, todėl jie yra labiau nuspėjami nei graužikų modeliai biologiniams preparatams, ypač monokloniniams antikūnams.
Kl.: Kas daro AV{0}}šunto modelį tinkamu?
A: AV{0}}šunto modelis tuo pačiu metu suaktyvina trombocitų agregaciją ir koaguliacijos kaskadas kontroliuojamo srauto sąlygomis, glaudžiai imituodamas žmogaus trombozės mechanizmus ir leisdamas kiekybiškai įvertinti vaistų veiksmingumą.
K: Kaip vertinama kraujavimo rizika kartu su antitromboziniu veiksmingumu?
A: Kraujavimo rizika vertinama naudojant standartizuotą kraujavimo iš dilbio venų modelį, kuris matuoja kraujavimo laiką ir kraujo netekimą. Šis metodas leidžia pakartotinai atlikti matavimus ir patikimai įvertinti vaistų -sukeltą hemostatinį sutrikimą.
