Analgetikų kūrimo srityje vis labiau neišvengiama realybė:Vaistiniai preparatai, kurie „atrodo veiksmingi“ gyvūnų modeliuose, dažnai žlunga, kai tik pradeda klinikinius tyrimus su žmonėmis.
Problema kyla ne tik dėl molekulinio dizaino, tikslo pasirinkimo ar net pačių klinikinių protokolų. Vis daugiau retrospektyvių analizių rodo ilgą -nepastebėtą veiksnį:kaip skausmas apibrėžiamas ir matuojamas ikiklinikinėje stadijoje.
1. Skausmas yra kur kas daugiau nei paprasta metrika
Daugelyje tradicinių ikiklinikinių modelių skausmas dažnai supaprastinamas į keletą skaičių:
- Įkaitintos{0}} plokštės delsa
- Uodegos{0}}brūkštelėjimo delsa
- Mechaninės stimuliacijos slenkstis
- Keletas balų elgesio vertinimo skalėje
Šios metrikos, plačiai naudojamos graužikų modeliuose, palaikė nuskausminamųjų kartos kūrimo logiką. Bet čia slypi problema:šie rodikliai matuoja „refleksą“, o ne „skausmo patyrimą“.
Realioje{0}}pasaulio klinikinėje aplinkoje skausmas niekada nėra vieno-matmens reiškinys. Tai vienu metu apima:
- Sensoriniai komponentai(dirgiklio intensyvumas, slenkstis)
- Variklio smūgis(susilpnėjęs judrumas, pakitusi{0}}svoris)
- Emocinės reakcijos(nerimas, pasibjaurėjimas, vengimas)
- Kognityviniai ir atminties aspektai(sąlyginis vietos vengimas, ilgalaikis-poveikis)
Kai izoliuojame ir išmatuojame tik nedidelę šios patirties dalį ir tikimės, kad ji nuspės visą žmogaus skausmą, sudarome sąlygas nesėkmei.
2. Vertimo spraga: kodėl „veiksmingas gyvūnams“ nereiškia „veiksmingas žmonėms“
Žvilgsnis į daugybę nepavykusių narkotikų programų atskleidžia pasikartojančią struktūrinę problemą:
Ikiklinikinėje stadijoje patvirtinamas „stimuliuojančio-reflekso“ atsakas, o klinikinėje stadijoje turi būti sprendžiamas „suvokimo-emocijų- sprendimas“.
Atliekant bandymus su gyvūnais, analgetiko kandidatas gali sėkmingai:
- Padidinkite terminio stimulo atsako delsą
- Pagerinkite konkretų elgesio balą
- Gerai veikia esant trumpalaikei{0}}stimuliacijai
Tačiau kai jis patenka į kliniką, tas pats vaistas dažnai nepadeda pagerinti paciento:
- Mobilumas ir kasdienis aktyvumas
- Miego kokybė
- Su skausmu{0}}susijęs emocinis kančia
- Bendra ilgalaikė{0}}gyvenimo kokybė
Tai nebūtinai reiškia, kad vaistas yra „nenaudingas“. Labiau tikėtina, kad tai reiškiaikiklinikinėje fazėje mums nepavyko išbandyti pačių matmenų ten, kur tai turėjo būti veiksminga.
3. Skausmo modelių raida: nuo pavienių galutinių taškų iki sisteminio apibūdinimo
Per pastaruosius kelerius metus skausmo tyrimų srityje išryškėjo aiški tendencija:vertinimas pereina nuo pavienių galutinių taškų prie daugiamačio, sisteminio baigčių derinio.
Šio poslinkio logika yra paprasta:
- Skausmas nėra trumpalaikis įvykis, o nuolatinė būsena.
- Skausmas keičia elgesio modelius, ne tik sukelia refleksus.
- Emociniai ir atminties komponentai nulemia skausmo paūmėjimo riziką.
Todėl vis daugiau mokslinių tyrimų ir plėtros komandų pradeda sutelkti dėmesį į:
- Spontaniški elgesio pokyčiai(o ne pasyvios reakcijos į dirgiklius)
- Variklio ir svorio{0}}guolio modeliai(funkciniam poveikiui išmatuoti)
- Vengimas ir sąlyginis mokymasis(emocijų ir atminties įvertinimui)
- Neurofiziologiniai signalai(EEG, fMRI ir kiti verčiami biomarkeriai)
Kalbama ne apie „eksperimento sudėtingumo didinimą“ dėl savęs. kalbama apiesumažina vertimo nesėkmės tikimybę.
4. Kodėl ne{1}}žmoginių primatų (NHP) modeliai populiarėja
Šio perėjimo metu svarbune{0}}žmogaus primatų (NHP) modeliaitapo vis akivaizdžiau.
Priežastys aiškios:
- Jų centrinės nervų sistemos struktūra yra daug artimesnė žmonių.
- Jų elgesio ir emocinės reakcijos yra sudėtingesnės ir stabilesnės.
- Jie leidžia atlikti ilgalaikius{0}}nepertraukiamus vertinimus, kurie labiau atitinka klinikinius scenarijus.
Jie palaiko pažangių galutinių taškų, tokių kaip veido išraiška (grimasos skalės) ir sąlyginis mokymasis, įvertinimą.
svarbiausia,NHP modeliai „skausmą“ paverčia iš pasyvios reakcijos į būseną, kurią galima sistemingai stebėti ir apibūdinti.
Tai leidžia tyrėjams ne tik klausti:
- – Ar gyvūnas reaguoja į dirgiklį?
- Ir pradėkite klausti:
- „Ar skausmas pakeitė jo elgesį,{0}}sprendimų priėmimą ir dienos ritmą?
Tai yra esminis ikiklinikinio vertinimo patobulinimas.
5. Nauja paradigma: nuo skausmo signalų blokavimo iki tikrosios funkcijos gerinimo
Keičiasi pagrindiniai analgetinių tyrimų ir plėtros klausimai.
Anksčiau mes sutelkėme dėmesį į:
- Ar vaistas padidino skausmo slenkstį?
- Ar tai sutrumpino reakcijos laiką?
Dabar pagrindinės programos yra sutelktos į:
- Ar tai pagerina mobilumą ir aktyvumą?
- Ar tai sumažina su skausmu{0}}susijusią vengimo elgseną?
- Ar tai palengvina neigiamą emocinę skausmo naštą?
- Ar jis veiksmingas prieš įvairiapusį lėtinio skausmo pobūdį?
Šie klausimainegalima atsakyti vienu galutiniu tašku.Jiems reikalinga skausmo vertinimo ekosistema, kuri atspindi klinikinę tikrovę.
6. Skausmo įvertinimo permąstymas – tai rizikos valdymo permąstymas
Kai analgetikų programa pasiekia kritinį vystymosi etapą, svarbiausias įvertinimas dažnai nėra susijęs su „dar vieno teigiamo rezultato“ sukūrimu. Kalbama apie klausimą:
- Ar vertiname pacientus tikrai svarbius galutinius taškus?
- Ar šie galutiniai taškai yra kliniškai išverčiami ir interpretuojami?
- Jei vaistas nepavyks, ar ta nesėkmė suteiks vertingos informacijos?
Iš šios perspektyvosatnaujinti savoikiklinikinis skausmo modelisnėra išlaidų padidėjimas-tai pratimas prieš-pakrauti ir sumažinti riziką.
Paskutinės mintys
Sunkumai kuriant naujus analgetikus kyla ne tik dėl tikslo sudėtingumo, bet ir dėl to, kaip mes suprantame ir matuojame patį „skausmą“.
Kai pradedame gydyti skausmą kaip adaugiamatė, nuolatinė būsena, giliai integruota su elgesiu ir emocijomis, ikiklinikinio tyrimo planavimo logika turi atitinkamai vystytis.
Ši raida yra bene pats svarbiausias žingsnis, kurį turi žengti naujos kartos analgetikų MTTP.
