Oligonukleotidiniai vaistai yra ribotai absorbuojami per burną ir daugiausia skiriami ne{0}enteraliniu būdu. Paprastai jie švirkščiami po oda arba į veną, nors buvo keletas pranešimų apie vartojimą per burną. Tam tikrais atvejais vietinis gydymas gali būti atliekamas naudojant intravitrealines arba intratekalines injekcijas. Šių vaistų absorbcija yra greita, didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama per 2–6 valandas.
Koncentracijos kraujyje kreivė po ISIS 104838 įvedimo į veną [Yu RZ ir kt., 2013; Geary RS ir kt., 2015].
Antrosios -kartos antisensinių oligonukleotidų (ASO) PK plazmoje rodo daugiafazį pašalinimo modelį. Vaisto transportavimo procesas iš kraujotakos į audinius yra gana greitas, todėl pasiskirstymo pusinės eliminacijos laikas yra trumpas – nuo 0,5 iki 3 valandų. Vaisto koncentracija kraujyje po pavartojimo greitai sumažėja: per 4-6 valandas sumažėja 10-20 kartų, o per 24 valandas sumažėja 2-4 logaritmių tvarka. Patekęs į audinių ląsteles, vaistas labai lėtai pasiskirsto audiniuose. Šiame etape vaistų koncentracija kraujyje yra labai maža, o pusinės eliminacijos{20}}periodis audiniuose gali svyruoti nuo 2 savaičių iki 2 mėnesių. Šis pailgėjęs audinių eliminacijos pusinės eliminacijos laikas reiškia ilgesnę veikimo trukmę tikslinėje vietoje. Galutinis vaisto pusinės eliminacijos laikas plazmoje rodo jo pusinės eliminacijos iš audinių periodą, atspindintį lėtą vaisto persiskirstymo iš audinių ląstelių į ekstraląstelinį skystį ir plazmos skyrių procesą. Palyginti su pasiskirstymu plazmoje, oligonukleotidiniams vaistams paprastai reikia ilgesnio laiko pasiskirstymui ląstelėse, todėl farmakodinaminis atsakas, palyginti su vaisto koncentracija, prasideda vėliau.
Mažiausia koncentracija plazmoje (vidurkis ± SE) po pakartotinio mipomerseno suleidimo po oda yra tokia:
I dozavimo režimas: po 2-savaičių dozės pakrovimo fazės, dozavimas kartą per savaitę 11 savaičių.
II dozavimo režimas: Dozavimas kartą per savaitę 13 savaičių (400 mg/sav. dozių grupei buvo skiriama 10 savaičių).
Atkreipkite dėmesį, kad jūsų pateiktame tekste tikrosios skaitinės mažiausios koncentracijos plazmoje vertės nepateiktos. Jei turite konkrečių skaitinių duomenų, galiu padėti juos įtraukti į vertimą.
Dėl ilgo audinių pusėjimo-tarpio, oligonukleotidiniai vaistai paprastai vartojami kas savaitę, kas mėnesį ar net kasmet. Pavyzdžiui, siRNR vaistas lumasiranas, patvirtintas 2020 m., iš pradžių yra skiriamas kas mėnesį, po to dozuojamas kas tris mėnesius, o tai žymiai pagerina pacientų sutikimą. Be to, oligonukleotidiniai vaistai paprastai turi ilgalaikį tikslinį užimtumą, pavyzdžiui, lumasiranas palaiko stabilų kepenų užimtumą iki trijų mėnesių.
Panašus PK elgesys įvairiose rūšyse [Richard S Geary, 2009].
Po daugkartinio vartojimo vaisto organizme susikaupia minimaliai, visų pirma dėl to, kad vaistas iš plazmos greitai pasiskirsto audiniuose ir lėtas metabolizmas audiniuose. Oligonukleotidiniai vaistai organizme pastovią-koncentraciją pasiekia gana lėtai, o esant mažiausioms koncentracijoms vaistas kaupiasi tik tada, kai vaistas pasiekia pastovią-būseną audiniuose. Pastovios -vaistų koncentracijos audiniuose pasiekimas priklauso nuo dozavimo dažnio ir vaistui būdingo ilgo pusinės eliminacijos iš audinių- periodo. Pavyzdžiui, vaisto, kurio pusinės eliminacijos iš audinių -periodis (apskaičiuotas per po-pasiskirstymo plazmoje fazę) yra 2–4 savaites, gali prireikti 2–4 mėnesių, kol mažiausia koncentracija plazmoje pasiekia pastovią -būseną (darant prielaidą, kad nenaudojama įsotinamoji dozė). Įsotinamosios dozės gali būti naudojamos siekiant pagreitinti laiką, per kurį vaistas pasiekia pastovią -būseną, tačiau pakrovimo fazės metu gali pasireikšti dozę ribojantis toksiškumas.
Tarprūšių pastovios būsenos-plazmos AUC (plotas po kreive) ir klirenso greitis (CL/F) (vidurkis ± SD), palyginti su mg/kg doze (a ir c) arba mg/m2 doze (b ir d) [Yanfeng Wang ir kt., 2019].
Tam tikromis dozėmis oligonukleotidiniai vaistai pasižymi linijinėmis farmakokinetinėmis savybėmis plazmoje. Tačiau toliau didinant dozę, jų farmakokinetika yra netiesinė, kuriai būdingas metabolinis įsotinimas. Suleidus šiuos vaistus po oda, didžiausia koncentracija plazmoje yra mažesnė, palyginti su injekcija į veną. Nepaisant plazmos farmakokinetikos skirtumų tarp tos pačios dozės švirkščiant po oda ir į veną, koncentracijos tiksliniuose organuose yra beveik lygiavertės. Oligonukleotidinių vaistų farmakokinetinės (PK) savybės yra glaudžiai susijusios su jų bendromis fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis, cheminėmis modifikacijomis, vaistų tiekimo sistemomis ir konjugato savybėmis. Šios PK charakteristikos iš esmės nepriklauso nuo nukleotidų sekos. Pavyzdžiui, kai kurie antisensiniai oligonukleotidiniai vaistai, turintys panašias fizikines ir chemines savybes, pvz., modifikuoti 2'-MOE, demonstruoja nuoseklų PK elgesį graužikams, šunims, beždžionėms ir žmonėms.
Dvi skirtingos sekos su ta pačia 2'-MOE (2'-metoksietilo) modifikacija turi skirtingą kepenų ir inkstų pusinės -periodį, tačiau turi identišką vaistų koncentracijos kepenyse-ir-plazmoje santykį, kuris laikui bėgant išlieka pastovus [Richard S Geary, 2009].
Perskirstymo iš audinių į plazmą metu oligonukleotidiniai vaistai paprastai palaiko santykinai fiksuotą santykį tarp jų koncentracijos plazmoje ir kepenyse. Buvo pranešimų, kad antrosios kartos ASO po-pasiskirstymo plazmoje ir vaisto koncentracijos kepenyse santykis yra maždaug 1:6000. Šis santykis išlieka vienodas įvairiose rūšyse. Tai rodo, kad vaisto ekspozicijos lygis kepenų audinyje gali būti įvertintas pagal išmatuotą vaisto koncentraciją plazmoje.
Atsižvelgiant į tvirtą ryšį tarp vaistų koncentracijos audiniuose, mažiausios koncentracijos ir koncentracijos plazmoje po-pasiskirstymo, ši charakteristika yra vertinga kuriantfarmakokinetikos/farmakodinamikos (PK/PD) modeliai. Tokie modeliai gali padėti išsiaiškinti ekspozicijos{1}}atsako santykius ir nurodyti dozavimo režimus.
Mažiausios vaistų koncentracijos plazmoje po-pasiskirstymo fazėje palaiko pusiausvyrą su vaistų lygiais beždžionių audiniuose [Richard S Geary, 2009].
Įvairių rūšių ASO ekspozicijos ir klirenso rodikliai koreliuoja su kūno svoriu (KM) miligramais kilograme (mg/kg), o ne su kūno paviršiaus plotu (KSA). Krabus valgančių makakų klirenso greitis gali būti ekstrapoliuotas žmonėms santykiu 1:1, atsižvelgiant į kūno svorį (mg/kg). Iš graužikų klirenso greitis yra maždaug 5–10 kartų didesnis nei žmonių, įvertinus kūno svorį (mažinimo koeficientas 7).
Pavyzdžiui, N-acetilgalaktozamino (GalNAc) ryšys sustiprina kepenų ląstelių taikymą, o kliniškai reikšmingomis dozėmis makakų klirenso greičio ekstrapoliacija žmonėms yra 1:1, atsižvelgiant į kūno svorį. Skaičiuojant pagal kūno paviršiaus plotą (BSA), makakos klirensas yra maždaug 30–50 % žmogaus klirenso greičio. Pelių atveju, naudojant BW mastelio keitimui, galima tiksliau įvertinti žmogaus klirenso greitį. Skaičiuojant pagal BW, pelės atstumas yra maždaug dešimt kartų didesnis nei žmonių.
siRNR vaistai greitai pašalinami iš plazmos skyriaus, todėl galutinis pusinės -skilimo laikas plazmoje yra trumpas (pvz., 3 dienos Patisiran). Siekiant prailginti klirenso pusinės -tarpio trukmę, naudojamos cheminės modifikacijos, pvz., GalNAc-siRNR arba lipidų- pagrįstos tiekimo sistemos, leidžiančios pusinės -susigyvenimo trukmę, kuri gali siekti kelias savaites. Tai patvirtina klinikinį poreikį dozuoti kas savaites ar ketvirčius.
