Vaistų saugumo užtikrinimas yra pagrindinis naujoviškų vaistų kūrimo reikalavimas, o imunotoksiškumas tampa vis svarbesniu tiek reguliavimo institucijoms, tiek kūrėjams. Imunotoksiškumas reiškia nenumatytą vaistų poveikį imuninei sistemai, kuris gali sukelti imunosupresiją, nenormalų imuninės sistemos aktyvavimą, padidėjusį jautrumą, citokinų išsiskyrimą arba imuninį poveikį vystymuisi. Atliekant neklinikinį imunotoksiškumo vertinimą turėtų būti vadovaujamasi rizika-pagrįsta rizika-atskirais atvejais- taikant įrodymų svarbos (WoE) metodą. Tai reiškia, kad reikia integruoti su vaistu-susijusias savybes, veikimo mechanizmą, tikslinę ekspresiją imuniniuose audiniuose, esamus duomenis iš panašių produktų, in vitro arba ex vivo radinius, įprastinius toksikologijos rezultatus, ADME ir poveikio informaciją, klinikinį kontekstą, pacientų populiaciją, dozavimo režimą ir visus ankstyvus klinikinius imuninius signalus. Siekiant užtikrinti duomenų patikimumą ir atsekamumą, pagrindiniai saugos tyrimai, kuriais siekiama paremti teisės aktų reikalavimus, turėtų būti atliekami laikantis GLP sąlygų.
Pagrindinė imunotoksiškumo vertinimo sritis yra imunosupresija, kuri atsiranda, kai vaistas sumažina imuninę funkciją arba trukdo imuninei priežiūrai. Tai gali atsirasti dėl tiesioginio poveikio imuninėms ląstelėms, kritinių signalizacijos takų, pvz., TCR, BCR ar citokinų signalizacijos, slopinimo arba netiesioginio poveikio imunoreguliaciniams mechanizmams. Įprasti toksikologijos tyrimai gali suteikti ankstyvo įspėjimo signalus, įskaitant užkrūčio liaukos, blužnies, limfmazgių, kaulų čiulpų, imuninių organų histopatologijos, limfocitų skaičiaus, leukocitų skirtumų ir serumo globulino kiekio pokyčius. Kai šie radiniai rodo galimą imunosupresiją, gali prireikti papildomų funkcinių tyrimų, pvz., nuo T-ląstelių- priklausomo antikūnų atsako (TDAR), natūralių ląstelių žudikų aktyvumo tyrimų, makrofagų fagocitozės tyrimų ir limfocitų pogrupio analizės naudojant srauto citometriją. Sunkus ar platus imunosupresija taip pat gali pakenkti naviko imuninei priežiūrai, todėl kancerogeniškumo rizika turėtų būti įvertinta naudojant WoE{6}}pagrįstą metodą.
Kitas svarbus rūpestis yra imuniteto stiprinimas arba imuninės sistemos aktyvinimas, kai vaistas neįprastai padidina šeimininko imuninį atsaką. Tai gali atsirasti dėl tiesioginio imuninio kelio stimuliavimo, neigiamo imuninio reguliavimo slopinimo arba mechanizmų, kurie imituoja endogeninius imunostimuliuojančius signalus. Per didelis imuninės sistemos aktyvinimas gali sutrikdyti imuninę toleranciją ir potencialiai sukelti arba pabloginti autoimuninę ligą. Biologiniams preparatams, ląstelių terapijai ir kitiems produktams, kurie, kaip tikimasi, aktyvina imuninį atsaką, citokinų išsiskyrimo sindromas yra kritinė rizika. Citokinų, tokių kaip IL-6, TNF- ir IFN-, įvertinimui pagal atitinkamą vaisto koncentraciją dažnai naudojami citokinų išsiskyrimo in vitro tyrimai, naudojant žmogaus periferinio kraujo mononuklearines ląsteles arba visą kraują. Didelės-rizikos produktų atveju pradinės dozės pasirinkimas pirmiausia{10}}žmogui Padidėjęs jautrumas ir pseudoalerginės reakcijos taip pat turėtų būti įvertintos atsižvelgiant į vaisto struktūrą, veikimo mechanizmą ir gyvūnų stebėjimus.
Imunotoksiškumas vystymuisi turi būti įvertintas, kai vaistas gali turėti imunotoksinį poveikį ir gali būti naudojamas nėščioms ar žindančioms moterims, vaikams arba tais atvejais, kai tikėtinas poveikis palikuonims. Šie vertinimai gali būti įtraukti į sustiprintus pre- ir postnatalinio vystymosi tyrimus arba atliekami kaip specialūs imunotoksiškumo vystymuisi tyrimai. Pagrindiniai galutiniai taškai gali būti imuninių organų vystymasis, imuninių ląstelių populiacijos ir imuninis atsakas į standartinius palikuonių antigenus. Kalbant plačiau, imunotoksiškumo metodų ir gyvūnų modelių pasirinkimas turėtų būti grindžiamas WoE analize, vaistų charakteristikomis ir konkrečiais sprendžiamais imuniniais klausimais. Standartiniai toksikologijos tyrimai suteikia pagrindą, o papildomi tyrimai, tokie kaip TDAR, NK ląstelių aktyvumas, srauto citometrija ir citokinų išsiskyrimo tyrimai, leidžia giliau įvertinti specifinę imuninę riziką.
Gyvūnų modelio pasirinkimas yra ypač svarbus imunotoksiškumo įvertinimui. Pasirinktos rūšys turi turėti atitinkamą tikslinę išraišką, farmakologinį atsaką ir medžiagų apykaitos savybes, panašias į žmonių. Graužikai dažniausiai naudojami standartiniams toksikologijos tyrimams ir tyrimams, pvz., TDAR, tačiau jie ne visada gali būti tinkami sudėtingiems biologiniams preparatams, antikūnų vaistams, sulietiems baltymams, genų terapijai ar ląstelių terapijai dėl rūšiai -specifinės tikslinės biologijos ir imuninio atsako skirtumų. Tokiais atvejais ne-žmoginiai primatai ar kiti didelių gyvūnų modeliai gali suteikti daugiau nuspėjamos informacijos, ypač apie sudėtingą imunomoduliacinį poveikį, citokinų išsiskyrimo riziką ir imunogeniškumą. Apskritai, neklinikinis imunotoksiškumo vertinimas turėtų būti atliekamas etapais: nuo ankstyvo patikrinimo in vitro ir preliminarios toksikologijos atradimo metu iki įprastinių ir papildomų tyrimų prieš pateikiant IND, ir iki išsamesnių vertinimų, pvz., imunotoksiškumo vystymuisi ar kancerogeniškumo tyrimų vėlesnio vystymosi metu, kai tai pateisinama dėl kylančios rizikos.
