Atrandant vaistus, in vitro rezultatai turi tikrą svarbą renkantis kandidatus. Biocheminis stiprumas, ląstelių aktyvumas, selektyvumas ir metabolinis stabilumas apibūdina, kaip molekulė elgiasi apibrėžtoje tyrimo sistemoje. Jie neaprašo, ar ta molekulė pasieks tinkamą poveikį, ar sukels farmakologinį aktyvumą in vivo.
In vitro duomenų ekstrapoliavimas į ekspoziciją in vivo
Šis skirtumas yra svarbesnis, nes programos perkeliamos už įprastų mažų molekulių į antikūnus, antikūnų -vaistų konjugatus (ADC), peptidus ir oligonukleotidų terapiją.
In vitro tyrimai vienu metu apibūdina vieną biologinį arba fizikinį ir cheminį procesą kontroliuojamomis sąlygomis. Vaistų pasiskirstymas in vivo atspindi bendrą absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo, išskyrimo, audinių poveikio, taikinio įsitraukimo ir farmakodinamikos poveikį. Kiek kiekvienas iš jų prisideda, labai skiriasi priklausomai nuo narkotikų vartojimo būdų.
Modalumas{0}}Speciali nuostata
Kepenų mikrosominis stabilumas yra silpnas sisteminio klirenso rodiklis. Pašalinimas per inkstus ir tulžies, transporterio aktyvumas, žarnyno metabolizmas, jungimasis su plazmos baltymais, pasiskirstymas audiniuose ir absorbcija per burną – visa tai lemia stebimą PK profilį. Hepatocitų stabilumas prideda antrą duomenų rinkinį, tačiau ekstrahepatiniai klirenso mechanizmai lieka už abiejų tyrimų ribų.
Antikūnų terapija yra kitoje sistemoje. Jų pasiskirstymas paprastai nėra nulemtas CYP-tarpininkaujamo metabolizmo; sisteminiam poveikiui ir farmakologiniam aktyvumui įtakos turi FcRn perdirbimas, taikinio -tarpininkaujantis klirensas, pasiskirstymas audiniuose, taikinio ekspresija ir molekulinės savybės. Ilgas plazmos pusinės -skilimo laikas suderinamas su prastu taikinio aprėptimi veikimo vietoje.
ADC sukrauna kelis kintamuosius vienas ant kito. Po dozavimo antikūnų poveikis, konjugato stabilumas, jungiklio skilimas, vaistų -su -antikūnų santykis (DAR), naudingojo krovinio išsiskyrimas ir metabolitų susidarymas juda tuo pačiu metu. Bendras antikūnų skaičius yra vienas skaičius rinkinyje, kuriame taip pat yranepažeistas ADCir jo farmakologiškai svarbių rūšių, ir ji negali išsilaikyti kitų.
Peptidai ir oligonukleotidai susiduria su tos pačios problemos versijomis. Peptidų pusinės eliminacijos laikas priklauso nuo fermentinio skilimo, klirenso per inkstus, prisijungimo prie baltymų ir molekulinės struktūros, o ilgesnis plazmos pusinės eliminacijos laikas nepadidina farmakodinaminio aktyvumo proporcingai. Oligonukleotidų koncentracija plazmoje dažnai stebi farmakologinį aktyvumą mažiau nei pasiskirstymas audiniuose, intraląstelinė ekspozicija ir ilgalaikis numatomo RNR arba baltymo taikinio moduliavimas.
PK integravimas su PD galutiniais taškais
Studijų plano pasekmės yra aiškios:PK duomenys turėtų būti skaitomi kartu su dviem dalykais, kur vaistas veikia ir kurios molekulinės rūšys yra farmakologiškai svarbios.
Todėl skaitykite ikiklinikines programasPK kartu su PD galutiniais taškais, audinių ekspozicija, biologiniai žymenys, taikinio įtraukimas ir funkciniai rezultatai. Jei programai jų reikia, išilginis vaizdavimas ir kiekybiniai elgesio vertinimai papildo ligos progresavimo, audinių atsako, vaistų pasiskirstymo ar funkcinių pokyčių rodmenis. Prisys ne-žmogaus primatų (NHP) transliacinių tyrimų platforma sujungiaNHP ligų modeliaisu farmakologija, farmakokinetikos ir farmakokinetikos vertinimu, vaizdavimu ir kitais tyrimo rezultatais, atitinkančiais kiekvienos ikiklinikinės programos tikslus.
Integruoti tyrimai kelia sunkesnį klausimą nei tai, ar kandidatas sukuria pastebimą poveikį gyvūnų modeliui. Jie išbando, kaip ekspozicija,tikslo įtraukimas, farmakodinamika, veiksmingumas ir saugumasyra susiję vienas su kitu ir prieš klinikinį vystymąsi iškyla transliacijos neapibrėžtumas.
In vitro duomenys išlieka vaistų atradimo pagrindu. Ikiklinikiniai tyrimai turi nustatyti ryšį tarp šių radinių ir poveikio in vivo bei farmakologinio poveikio.
