Ūminis plaučių uždegimas ir ūminis plaučių pažeidimas (ALI), įskaitant ūminį respiracinio distreso sindromą (ARDS), išlieka pagrindiniais klinikiniais iššūkiais dėl didelio sergamumo ir mirtingumo. Pagrindinė kliūtis kuriant vaistus šioms indikacijoms yra ribota įprastinių graužikų modelių transliacinė svarba.
Prisys Biotech įsteigė alipopolisacharido (LPS){0}}sukeltas ūminis plaučių uždegimas (ALI) modeliscynomolgus beždžionėms, sudarantis pagrindinį jo komponentąKvėpavimo takų ligų (respirologijos) tyrimų platforma. Šis ne-žmogaus primatų (NHP) modelis sukurtas taip, kad būtų tiksliai apibendrintas žmogaus plaučių uždegiminis atsakas ir palaikomas tvirtasikiklinikinio farmakodinaminio ir biologinio žymens{0}}pagrįsto veiksmingumo įvertinimo.
Modelio apžvalga
Modelio pavadinimas: LPS-Sukeltas ūminis plaučių uždegimas / ūmaus plaučių pažeidimo modelis cynomolgus beždžionėms
Pirminė paskirtis:
Imituoti žmogaus ALI/ARDS uždegiminę patofiziologiją ir įvertinti prieš-uždegiminių, plaučių-apsauginių ir regeneracinių terapijų veiksmingumą
Rūšis:Cynomolgus beždžionė (Macaca fascicularis)
Vertimo pagrindimas:
Ne{0}}žmoginiai primatai yra labai panašūs į žmones plaučių anatomija, imuninės sistemos reguliavimu ir uždegiminių signalų perdavimo keliais, o tai suteikia geresnę nuspėjamąją vertę, palyginti su graužikų modeliais.
Modelio įvedimo metodika
Tikslus bronchoskopijos administravimas
Indukcinis agentas:Lipopolisacharidas (LPS)
Administravimo maršrutas:Bronchoskopinis instiliavimas į iš anksto nustatytas plaučių skiltis
Tikslinė indukcija:
Paprastai apsiriboja pasirinktomis skiltimis (pvz., kairiąja apatine skiltimi arba dešine apatine skiltimi), leidžiančia alokalizuoto plaučių pažeidimo modelisišsaugant vidinę kontrolę neapdorotose skiltyse{0}} (dažniausiai apibūdinama kaip „3/4 plaučių pažeidimo“ konfigūracija).
Dinaminio dozės reguliavimo strategija
Pradinė dozė:Didėjanti paros dozė vienai plaučių skilčiai
Dozės moduliavimas:
LPS dozė yradinamiškai padidėjo arba sumažėjo, atsižvelgiant į kasdienius krūtinės ląstos KT duomenis, leidžianti tiksliai kontroliuoti sužalojimo sunkumą ir uždegiminę naštą.
Studijų trukmė:
Įprastas bandomasis arba farmakologijos tyrimas apima7 dienos, nuolat stebint visą indukcijos fazę.
Šis reguliuojamas dizainas leidžia modeliuotiįvairaus sunkumo plaučių uždegimas, palaikantis laipsnišką farmakodinaminį vertinimą.
Visapusiška vertinimo ir nuskaitymo sistema
ALI NHP modelyje yra adaugiamatė vertinimo sistema, užtikrinant patikimą ir atkuriamą duomenų generavimą.
Vaizdo vertinimas
Krūtinės ląstos KT (ne{0}}kontrastinė):
Atliekama prieš įvedimą ir kasdien po{0}}įvadavimo
Įgalina išilginę plaučių uždegimo, konsolidacijos ir eksudacinių pokyčių vizualizaciją
Bronchoalveolinio plovimo skysčio (BALF) analizė
Mėginių ėmimas:Kasdienė BALF kolekcija iš tikslinės plaučių skilties
Ląstelių analizė:
Bendras ląstelių skaičius ir diferencialinis skaičius
Makrofagų ir neutrofilų kiekybinis nustatymas
Žymus neutrofilų dalies padidėjimas po LPS poveikio
Citokinų profiliavimas:
Pro{0}}uždegiminių mediatorių (pvz., IL-6) BALF supernatante matavimas naudojant ELISA arba lygiaverčius tyrimus
Pagrindiniai Prisys ALI NHP modelio privalumai
Didelis vertimo tinkamumas:Ne{0}}žmoginių primatų naudojimas sumažina atotrūkį tarp ikiklinikinių ir klinikinių rezultatų.
Standartizuotas ir atkuriamas:Bronchoskopinis pristatymas užtikrina tikslią lokalizaciją ir nuoseklią sužalojimo indukciją.
Dinamiškai valdomas sunkumas:CT-vadomas dozės koregavimas leidžia lanksčiai modeliuoti nuo lengvo iki sunkaus plaučių uždegimo.
Kelių{0}}pakopų rodmenys:Integruoti vaizdiniai, fiziologiniai, ląsteliniai ir molekuliniai galutiniai taškai suteikia išsamų vaizdą apie plaučių pažeidimą ir terapinį atsaką.
Taikymas vaistų kūrime
LPS{0}}sukeltas ALI NHP modelis puikiai tinka įvertinti:
- Mažos{0}}molekulės prieš-uždegiminės medžiagos:Neutrofilų infiltracijos, citokinų slopinimo ir sisteminių uždegiminių žymenų įvertinimas.
- Biologinės ir tikslinės terapijos:Įskaitant anti-citokinų antikūnus ir kelio-specifinius inhibitorius.
- Plaučių{0}}apsauginė ir atkuriamoji terapija:Plaučių edemos mažinimo ir alveolių epitelio atstatymo įvertinimas.
- Naujos vaistų į plaučius tiekimo sistemos:Tikslinio pasiskirstymo plaučiuose{0}}ir vietinio veiksmingumo apibūdinimas.
Palyginti su graužikų ALI modeliais, iš šios NHP platformos sugeneruoti duomenysdidesnis pasitikėjimas klinikiniu vertimu, padedantis sumažinti vėlyvojo{0}}kūrimo etapo riziką.
„Prisys Biotech“ integruotas platformos palaikymas
„Prisys Biotech“ Šanchajaus tyrimų ir plėtros centras yra pilnai įrengtas, kad palaikytų ALI NHP tyrimus, įskaitant:
- Bronchoskopijos sistemos
- Specialios gyvūnų CT vaizdo platformos
- Plaučių funkcijos tyrimo įranga
- Biologinės saugos laboratorijos
- Patyrusios veterinarijos, chirurgijos ir techninės komandos
Nuo gyvūnų dresavimo ir modelio sukūrimo iki mėginių analizės ir duomenų interpretavimo – Prisys pristatonuo pabaigos-iki-pabaigos, aukštos-kokybės vykdymasstandartizuotomis ir gerovės{0}}sąlygomis.
Išvada
TheLPS-sukeltas ūminio plaučių uždegimo modelis cynomolgus beždžionėmssukurta Prisys Biotech atstovauja agriežta, valdoma ir labai transliuojama ikiklinikinė platformakvėpavimo takų vaistų kūrimui. Derindamas tikslią indukciją, dinaminę sunkumo kontrolę ir išsamius kelių lygių vertinimus, šis modelis suteikia tyrėjams patikimų farmakodinaminių ir biologinių žymenų duomenų, kad būtų užtikrintas klinikinis vystymasis.
