Vaizdavimas-Pagrįstas PK/PD ne-žmogiškiems primatams

Farmakokinetikos (PK) ir farmakodinamikos (PD) tyrimai apibūdina, kaip tiriamasis gydymas veikia in vivo ir kaip poveikis yra susijęs su biologiniu aktyvumu. Įprasto ikiklinikinio vystymosi metu PK apibūdinamas nuosekliais vaistų koncentracijos plazmoje ar kitose biologinėse matricose matavimais, kurie duoda tokius parametrus kaip didžiausia koncentracija, ekspozicija laikui bėgant, klirensas ir pusinės eliminacijos laikas.

Tačiau sisteminis poveikis neparodo, kur vaistas patenka į kūną, kiek laiko jis išlieka tiksliniame audinyje ir ar farmakologinio poveikio vietoje pasiekiama pakankamai poveikio.

Atotrūkis svarbus gydant anatomiškai ribotus arba biologiškai sudėtingus audinius, įskaitant centrinę nervų sistemą (CNS), navikus, limfoidinius organus ir uždegiminius audinius. Junginys gali parodyti tinkamą ekspoziciją plazmoje, nors prastai prasiskverbia į numatytą tikslinį audinį; nedidelė sisteminė koncentracija taip pat gali egzistuoti kartu su ilgalaikiu audinių susilaikymu arba taikinio įsitraukimu.

Vaizdo gavimu{0}}pagrįsti PK/PD metodai, ypačmolekulinis vaizdavimas su PET, pasiūlykite kitą būdą šiems klausimams spręsti. Naudodami tinkamai suprojektuotus radioaktyviai pažymėtus atsekamuosius elementus arba radioaktyviai pažymėtus vaistų kandidatus, mokslininkai gali stebėti junginio erdvinį pasiskirstymą ir laiko elgseną in vivo. Kartu su kinetiniu modeliavimu, tikslinis{2}}vaizdavimas taip pat gali atskleisti audinių poveikį, jungimąsi su receptoriais ir farmakodinaminį atsaką.

Ne{0}}žmogiškiems primatams (NHP) vaizdavimu pagrįsti metodai yra ypač naudingi, nes vienas tyrimas gali integruoti sisteminį PK, audinių pasiskirstymą, vaizdavimo biologinius žymenis ir funkcinius galutinius taškus fiziologiškai svarbiame didelio{2}}gyvūno modelyje.

Tradicinis plazmos PK atsako į konkretų klausimą: kaip laikui bėgant keičiasi vaistų koncentracija sisteminėje kraujotakoje?

Įprasti parametrai yra Cmax, Tmax, AUC, klirensas ir galutinis pusinės{0}}periodis. Šie matavimai tebėra būtini dozei apibūdinti ir poveikio{2}}atsako analizei.

Apribojimas yra tas, kad koncentracija plazmoje yra netiesioginis poveikio daugelyje audinių vietų matas.

Pavyzdžiui, CNS{0}}nukreiptas gydymas gali sukelti išmatuojamą koncentraciją plazmoje, nors prastai pereina kraujo-smegenų barjerą. Antikūnas ar kitas biologinis preparatas gali turėti ilgalaikį sisteminį poveikį, o organuose ir tiksliniuose audiniuose pasiskirsto netolygiai.

Tai rodo tikrą skirtumą tarpsisteminis poveikisirveiksmo-svetainė-.

Vaizdo-pagrįstas PK sprendžia dalį šio erdvinio matmens generuodamas nuoseklius radioaktyviųjų pėdsakų pasiskirstymo anatomiškai apibrėžtuose regionuose matavimus. Pavyzdžiui, PET gali kiekybiškai įvertinti radioaktyvumą dominančiame regione laikui bėgant ir, priklausomai nuo atsekamosios medžiagos ir eksperimentinio plano, atskirti konkretų tikslinį{2}}susavinimą nuo nespecifinio pasiskirstymo.

Gauta informacija nėra tik dar vienas plazmos PK matavimas. Tai audinių{1}}lygio matmuo, kurį galima skaityti kartu su įprastine plazmos ir audinių analize.

Naudingas būdas apie tai galvoti yra:

Plazmos PK → sisteminis poveikis

Vaizdo PK → erdvinis pasiskirstymas ir audinių kinetika

Tikslinis vaizdas → taikinys{0}}susijęs susiejimas arba įtraukimas

Vaizdo PD → biologinis atsakas arba funkcinis pokytis

Šie matavimai yra papildomi, o ne keičiami.

Vaizdo{0}}pagrįstas PK reiškia in vivo vaizdų naudojimą, kad būtų galima apibūdinti pažymėto junginio, žymeklio ar biologiškai reikšmingo zondo elgseną erdvėje ir laike.

PET puikiai tinka šiam naudojimui, nes radioaktyviuosius žymenis galima aptikti esant labai mažoms koncentracijoms ir laikui bėgant pakartotinai išmatuoti. Priklausomai nuo tyrimo plano, gali būti gaunami PET duomenysviso{0}}kūno biologinis pasiskirstymas, audinių-specifinis pasisavinimas, laiko-aktyvumo kreivės ir kinetiniai parametrai.

Molekulinės vaizdų gavimo platformos medžiagos transliacijos tyrimų grupės farmakokinetikos, biologinio pasiskirstymo, tikslinio įsitraukimo ir farmakodinamikos srityse kaip tarpusavyje susijusios ikiklinikinio vaizdavimo programos. Jie taip pat pabrėžia kiekybinį, dinamišką PET vaizdavimo pobūdį ir jo tęstinumąklinikinis vaizdaspožiūriai.

Įprasta vaizdo gavimo PK darbo eiga gali apimti:

• Radioaktyvusis žymėjimas arba atsekamųjų medžiagų kūrimas
• Pažymėto junginio skyrimas
• Dinaminis arba serijinis PET gavimas
• Anatominė lokalizacija naudojant PET/CT arba PET/MRT
• Dominančių audinių ir organų sričių apibrėžimas
• Laiko{0}}veiklos kreivių generavimas
• Kinetinis modeliavimas ir kiekybinė analizė
• Integravimas su plazmos PK ir, jei reikia, ex vivo audinių matavimais

Pasirinkimas tarp statinio ir dinaminio vaizdo priklauso nuo mokslinio klausimo. Statiniai nuskaitymai gali apibūdinti audinių pasiskirstymą pasirinktais laiko momentais, o dinaminis vaizdas gali parodyti audinių pasisavinimo, sulaikymo ir klirenso greitį.

Kiekybiniams tikslams gali prireikti papildomos informacijos, pvz., arterijų ar venų įvesties funkcijas, metabolitų analizę, atsekamųjų medžiagų stabilumą ir atitinkamą skyrių arba grafinį modeliavimą.

Plazmos PK ir vaizdo PK geriausiai suprantami kaip du skirtingi, persidengiantys matavimai.

Šis skirtumas yra svarbus interpretuojant vaizdo duomenis.

PET signalas neturėtų būti automatiškai skaitomas kaip nepažeisto pirminio vaisto koncentracija audinyje. Radioaktyviųjų žymenų metabolizmas, nespecifinis surišimas, kraujo{1}}aktyvumas, atsekamosios medžiagos stabilumas ir dalinis -tūrio poveikis gali turėti įtakos išmatuotam signalui, todėl būtinas tinkamas patvirtinimas.

Atliekant gerai{0}}suplanuotus tyrimus, vaizdo gavimo duomenys integruojami su plazmos PK, radiometabolitų analize, ex vivo audinių matavimais ir farmakologiniais tyrimais, o ne interpretuojami atskirai.

Vaizdavimas taip pat gali prisidėti prie farmakodinaminio vertinimo.

Tradiciniai PD matavimai apima cirkuliuojančius biomarkerius, citokinus, fermentų aktyvumą, receptorių užimtumo tyrimus, histopatologiją ir funkcinius elgesio galutinius taškus. Jie rodo biologinį aktyvumą, bet ne visada gali parodyti, kur atsiranda atsakas.

Vaizdo farmakodinamika arba vaizdiniu{0}}pagrįsta PD, naudoja molekulinius arba fiziologinius vaizdavimo biomarkerius, kad apibūdintų pokyčius, susijusius su vaisto veikimu in vivo.

Priklausomai nuo terapinio mechanizmo, vaizdinis PD gali apimti:

• receptorių užimtumas arba taikinio įsitraukimas;
• molekulinio kelio aktyvumo pokyčiai;
• audinių perfuzijos ar metabolizmo pokyčiai;
• uždegiminio aktyvumo pokyčiai;
• su liga{0}}susiję struktūriniai ar funkciniai pokyčiai;
• išilginiai pažeidimo ar organo savybių pokyčiai.

Taip gaunama transliacinė seka, kuri susieja poveikį su farmakologiniu poveikiu:

Dozė → Ekspozicija plazmai → Pasiskirstymas audiniuose → Tikslinis įsitraukimas → Biologinis atsakas

Stebėti kelis šios sekos etapus tame pačiame gyvūne ypač naudinga atliekant NHP tyrimus.

PET yra naudingiausias, kai tiriamoji molekulė arba farmakologiškai svarbus ligandas gali būti radioaktyviai paženklintas iš esmės nepakeičiant jo biologinio elgesio.

Įprasti radionuklidai apima¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu ir⁸⁹Zr, su izotopų parinkimu, atsižvelgiant į molekulinį dydį, biologinį pusinės -skilimo laiką, vaizdo gavimo langą ir ženklinimo chemiją. Molekulinio vaizdavimo etaloninėse medžiagose aprašomas skirtingų PET radionuklidų naudojimas mažoms molekulėms, peptidams, baltymams, antikūnams ir ląstelėms.

Trumpalaikių mažų{1} molekulių žymekliams dinaminis PET gali būti atliekamas nuo minučių iki kelių valandų. Didesnėms biologinėms medžiagoms, tokioms kaip antikūnai, ilgesnio -gyvenimo radionuklidai, pvz⁸⁹Zr gali palaikyti vaizdavimą kelias dienas.

Šis lankstumas yra svarbus kuriant NHP vaistus, nes skirtingi gydymo būdai turi iš esmės skirtingus pasiskirstymo ir klirenso profilius.

Tikslinis-PET teikia informaciją, kuri nėra pasyvus biologinis pasiskirstymas. Jei atsekamoji medžiaga selektyviai jungiasi prie receptoriaus, transporterio, fermento ar kito molekulinio taikinio, audinių pasisavinimas gali būti susijęs su taikinio gausa arba surišimu.

Kiekybiniai kinetikos metodai gali dar labiau pagerinti interpretaciją.

Tipiškas NHP pavyzdys yra kiekybinis PET tyrimas dėl CD4 telkinio rezus makakose. Tyrėjai naudojo^{89 Zr}-pažymėjo anti-CD4 zondus ir atliko statinį vaizdavimą 18 gyvūnų, o pogrupiui buvo atliktas dinaminis PET su arterijų mėginių ėmimu, metabolitų įvertinimu ir kinetiniu modeliavimu. Tyrimas parodė specifinį įsisavinimą limfmazgiuose ir blužnyje ir naudojo kiekybinę kinetinę analizę, kad įvertintų CD4 receptorių surišimo potencialą.

Pavyzdys iliustruoja pagrindinį principą: vaizdavimas gali būti ne tik vizualinis biologinis pasiskirstymas, bet ir kiekybinis audinių -specifinės biologinės sąveikos įvertinimas.

MRT ir PET teikia įvairių tipų informaciją.

PET naudojamas molekulinei ir funkcinei informacijai gauti, o MRT suteikia didelės raiškos anatominę ir audinių charakteristiką. Sujungus du būdus, galima pagerinti erdvinį molekulinio vaizdavimo radinių interpretavimą.

NHP tyrimuose MRT gali padėti:

• anatominė PET radinių lokalizacija;
• tūriniai ir struktūriniai matavimai;
• audinių apibūdinimas;
• perfuzijos ir difuzijos matavimai;
• išilginis ligos progresavimo įvertinimas;
• vaizdas-pristatymas ir vietinio platinimo patvirtinimas.

„Prisys“ klinikinių vaizdų platforma apima MRT, KT, PET{0}}KT ir DSA su MRT programomis, įskaitant smegenų perfuziją, su difuzija susijusią vaizdavimą ir kitus pažangius tolesnio apdorojimo būdus.

Atliekant CNS vaistų tiekimo tyrimus, MRT atlieka kitokį vaidmenį nei įprastinio vaizdinio PK. Pvz., atliekant MRT{1}}pristatymo procedūras, kontrastinė medžiaga gali būti naudojama kaip pakaitinis žymeklis, leidžiantis vizualizuoti infuzinės terapinės kompozicijos pasiskirstymą. Tai rodo erdvinę infuzijos aprėptį, o ne tiesiogiai matuoja pačios terapinės molekulės koncentraciją.

Šis skirtumas yra svarbus kuriant ir aiškinant vaizdavimo{0}}tyrimus.

Ne{0}}žmoginiai primatai yra naudingas tarpinis vaizdavimo-transliacinės farmakologijos modelis, nes jie leidžia įvertinti sisteminį PK, molekulinį vaizdą, anatominį vaizdą ir funkcinius galutinius taškus didelėje{2}}gyvūnų sistemoje.

Tai svarbiausia taikant CNS terapiją, biologinius vaistus ir kitus būdus, kai anatominis mastas, kraujagyslių struktūra, audinių prieinamumas ir molekulinio taikinio pasiskirstymas gali turėti įtakos klinikiniam vertimui.

NHP modelių derinys su vaizdavimu taip pat palaiko išilginį vertinimą. Užuot pasikliavę vien tik galutinių audinių surinkimu, tyrėjai gali gauti serijinius vaizdavimo duomenis iš tų pačių gyvūnų iš anksto nustatytais vaisto poveikio ar ligos progresavimo etapais.

Šis išilginis dizainas gali sumažinti priklausomybę nuo skerspjūvio{0}}lyginimo ir suteikti tiesioginį pokyčių laikui bėgant vaizdą.

Tačiau NHP vaizdavimas neturėtų būti traktuojamas kaip įprastinės PK ar audinių analizės pakaitalas. Informatyviausi tyrimo planai apima vaizdavimą su plazmos PK, audinių mėginių ėmimą, jei reikia, biomarkerių analizę ir farmakologinius galutinius taškus.

Vaizdo{0}}pagrįstas PK / PD gali prisidėti prie kelių transliacinio vaisto kūrimo etapų.

Atliekant švino optimizavimą, vaizdavimas gali padėti palyginti kandidatų molekules pagal pasiskirstymą audiniuose arba taikinio lokalizaciją.

Atliekant ikiklinikinius-koncepcinių tyrimų įrodymus-molekulinis vaizdavimas gali parodyti, kad biologinis taikinys yra, pasiekiamas ir modifikuojamas gydant.

CNS programoms vaizdavimas gali padėti įvertinti, ar sisteminis vartojimas sukelia išmatuojamą ekspoziciją atitinkamuose smegenų regionuose. Naudojant tikslinius biologinius preparatus, imuno-PET gali padėti apibūdinti audinių pasiskirstymą ir susijusį{2}}įsisavinimą.

Ląstelių ir genų terapijos programose vaizdavimas gali palaikyti sekimo arba paskirstymo tyrimus, kai yra tinkama ženklinimo strategija.

Molekulinio vaizdavimo sistema apima biologinį pasiskirstymą, farmakokinetiką, taikinių įtraukimą, farmakodinamiką, veiksmingumą ir saugumą ikiklinikinio vaizdavimo darbo eigoje, o atitinkamos programos apima klinikinį vystymąsi, pvz., dozės parinkimą, mechanizmo įrodymą, paciento pasirinkimą ir atsako stebėjimą.

Vaizdo gavimo vertė yra ne ta, kad ji pakeičia esamus PK / PD matavimus, bet tai, kad jis sujungia matavimus, kuriuos kitaip sunku susieti erdviškai.

Prieš interpretuojant vaizdo{0}}išvestinius ekspozicijos ar PD duomenis, reikėtų atsižvelgti į keletą metodologinių veiksnių.

Pirma, radioaktyviai pažymėto junginio farmakologinis elgesys turi būti pakankamai panašus į nepažymėto pradinio junginio. Radioaktyvus žymėjimas neturėtų iš esmės pakeisti afiniteto, molekulinio stabilumo ar pasiskirstymo.

Antra, reikia apibūdinti atsekamųjų medžiagų apykaitą. PET signalas gali atspindėti pradinį junginį, radioaktyviai pažymėtus metabolitus, nespecifinį susilaikymą arba šių komponentų derinį.

Trečia, kiekybinė analizė turėtų būti suderinta su biologiniu klausimu. Visureigis gali duoti praktinį pusiau -kiekybinį matą, tačiau gali prireikti griežtesnio kinetikos modeliavimo, kai siekiama įvertinti prisijungimą prie receptorių arba atskirti specifinį ir nespecifinį įsisavinimą.

Ketvirta, idealiu atveju vaizdavimas turėtų būti aiškinamas kartu su įprastiniais PK ir farmakologiniais duomenimis. Koncentracija plazmoje, radioaktyviojo žymeklio stabilumas, ex vivo audinių analizė, receptorių tyrimai ir funkciniai biomarkeriai gali suteikti esminį patvirtinimą.

Galiausiai, anatominė ko{0}}registracija ypač svarbi mažose arba nevienalytėse struktūrose. PET radinius be tikslios anatominės lokalizacijos gali būti sunku interpretuoti, ypač atliekant CNS tyrimus.

„Prisys“ molekulinis vaizdavimas yra įtrauktas į platesnius NHP transliacinius tyrimus, o ne traktuojamas kaip izoliuotas vaizdo gavimo galutinis taškas. Transliacinių tyrimų centras sujungia NHP ligų modelius su lygiaverčiais klinikiniais vaizdavimo būdais, farmakokinetikos ir farmakokinetikos vertinimu, biologinių žymenų analize, patologija ir kitais farmakologiniais parametrais.

Vaizdo gavimo infrastruktūrą sudaro PET{0}}KT kartu su MRT, CT ir DSA, todėl molekulinius, anatominius ir fiziologinius radinius galima įvertinti toje pačioje transliacinio tyrimo sistemoje.

Atsižvelgiant į studijų tikslą, integruotas dizainas gali būti derinamas:

Plazmos PK + PET biologinis pasiskirstymas + tikslinis{2}}specifinis vaizdavimas + MRT / KT anatominis įvertinimas + farmakodinaminiai biomarkeriai

Ši integracija yra svarbiausia, kai pagrindinis vystymosi klausimas yra ne tik tai, ar vaistas patenka į kraujotaką, bet ar jis pasiekia numatytą audinį, sąveikauja su atitinkamu biologiniu taikiniu ir sukelia išmatuojamą farmakologinį atsaką.

Vis didėjantis naudojimasmolekulinis vaizdavimas NHP tyrimuoseseka poslinkį link erdvinės išilginės farmakologijos.

Įprasta PK išlieka esminė apibrėžiant sisteminį poveikį. Vaizdas prideda antrą aspektą, rodantį, kur yra atsekamoji medžiaga ar su vaistu{1}}susijęs signalas ir kaip jis keičiasi laikui bėgant. Tikslinis-molekulinis vaizdavimas gali susieti audinių pasiskirstymą su receptorių prieinamumu arba taikinio įsitraukimu, o funkcinis vaizdas suteikia papildomų farmakodinaminio poveikio įrodymų.

Kryptis yra ne vaizdavimas, pakeičiantis įprastą PK / PD, o labiau integruota sistema, kurioje sisteminis poveikis, pasiskirstymas audiniuose, molekulinio taikinio įsitraukimas ir funkcinis atsakas yra skaitomi kartu.

Kuriant vaistus, šis metodas yra svarbiausias terapijos atveju, kai sunku nustatyti ryšį tarp ekspozicijos plazmoje ir veikimo vietos -veiksmo vietoje{1}}, naudojant vien įprastą mėginių ėmimą.

Vaizdu{0}}pagrįstas PK/PD suteikia erdvinį ir išilginį matmenį, kuris papildo įprastinius farmakokinetikos ir farmakodinaminius matavimus.

PET gali apibūdinti viso -kūno biologinį pasiskirstymą ir audinių kinetiką, o tiksliniai{1}} atsekamieji elementai gali atskleisti molekulinį surišimą arba taikinio įsitraukimą. MRT ir kiti anatominiai vaizdo gavimo būdai suteikia struktūrinį kontekstą, reikalingą šiems molekuliniams signalams interpretuoti.

NHP tyrimuose vaizdų integravimas su plazmos PK, biomarkeriais, audinių analize ir funkciniais galutiniais taškais suteikia išsamesnį poveikio, tikslo ir atsako santykio apibūdinimą.

Pagrindinis principas nėra tas, kad vaizdavimas pakeičia krauju{0}}pagrįstą PK. veikiauplazmos PK apibūdina sisteminę ekspoziciją, o vaizdavimas gali padėti nustatyti, kaip toks poveikis pasiskirsto audiniuose ir konkrečioje vietoje{0}}. Šis skirtumas vis svarbesnis taikant CNS terapiją, biologinius vaistus, tikslinius gydymo būdus ir kitus būdus, kurių atveju negalima patikimai nustatyti poveikio audiniams vien iš cirkuliuojančių koncentracijų.

Susisiekite su Prisys Biotech

Rekomenduojama skaityti

Molekulinis vaizdavimas NHP modeliuose, skirtuose verčiantiesiems vaistų kūrimui - Naujienos - Prisys

Kiekybinis PET tikslinis įsitraukimas į NHP dėl CNS vaistų

PET biologinio pasiskirstymo vaizdavimas ne{0}}žmoginiuose primatuose

Molekulinio vaizdavimo biomarkeriai: verčiamųjų tyrimų ir vaistų kūrimo pažanga

Kodėl NHP molekulinis vaizdavimas yra labai svarbus transliaciniams PET tyrimams

Kas yra molekulinis vaizdavimas ir kodėl jis svarbus kuriant vaistus?

NHP radionuklidų biologinio pasiskirstymo tyrimai: molekulinis vaizdavimas, skirtas transliaciniam vaistų kūrimui