Antisensiniai oligonukleotidai (ASO) yra daug žadantis gydymo būdas, kurio veiksmingumas ir saugumas labai priklauso nuo jųabsorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas ir išskyrimas (ADME)charakteristikos. Jų farmakokinetiniam elgesiui įtakos turi fizikinės ir cheminės savybės, tokios kaip jonizacijos būsena, pKa, hidrofobiškumas, molekulinis dydis ir pagrindo chemija, taip pat pasirinktas vartojimo būdas. Po dozavimo ASO pasiskirstymą toliau formuoja laisvo vaisto koncentracija, audinių perfuzija, audinių surišimas, vietinis pH ir ląstelių membranos pralaidumas.
ASO chemija turi didelę įtaką prisijungimui prie plazmos baltymų ir audinių pasiskirstymui. Pirmos- ir antros-kartos fosforotioato (PS)-modifikuoti ASO yra neigiamai įkrauti ir plačiai jungiasi su plazmos baltymais, ypač albuminu, dažnai viršija 85 proc. Pavyzdžiui, žmogaus organizme Mipomersen jungiasi su plazmos baltymais apie 95%. Priešingai, fosforodiamidato morfolino oligomeras (PMO){8}}modifikuotas ASO yra neįkrautas ir daug mažiau jungiasi su baltymais, pvz., 6–17 % eteplirseno. Dėl to PS-ASO paprastai pasižymi ilgesniu audinių poveikiu ir lėtesniu šlapimo išsiskyrimu, o PMO pašalinami greičiau.
Sisteminis ASO tiekimas išlieka sudėtingas, ypač vartojant per burną, nes didelis jų molekulinis dydis ir hidrofiliškumas riboja absorbciją virškinimo trakte ir membranos pralaidumą. Todėl norint pasiekti patikimą sisteminę ekspoziciją, dažniau naudojamas į veną ir po oda. IV dozavimas leidžia greitai pasiskirstyti į labai kraujagysles turinčius organus, tokius kaip kepenys, inkstai ir blužnis, o pasiskirstymas į raumenis, širdį ir plaučius gali būti lėtesnis. Kai kuriuose ikiklinikiniuose modeliuose SC vartojimas gali užtikrinti visišką arba beveik visišką biologinį prieinamumą, o didžiausia koncentracija vėluoja dėl laipsniškos absorbcijos injekcijos vietoje.
Kadangi pasyviosios difuzijos būdu ASO lengvai prasiskverbia per ląstelių membranas, jie daugiausia patenka į ląsteles per fagocitozę arba receptorių{0}}sukeliamą endocitozę. Prisijungę prie ląstelės paviršiaus baltymų, ASO yra internalizuojami per receptorius, tokius kaip EGFR, GPCR ir pašalinimo receptoriai. Stabilinas-1 ir stabilinas-2 prisideda prie PS-ASO įsisavinimo kepenyse, o skalbinių receptorius A1 dalyvauja PMO įsisavinime raumenyse. Patekę į ląstelę, ASO turi pabėgti iš endosomų, kad pasiektų RNR taikinius citoplazmoje arba branduolyje. Šiame procese dalyvauja endosominiai baltymai, tokie kaip Rab5C, EEA1, Rab7A ir lizosominiai lipidai, nors PMO tarpląsteliniai transportavimo mechanizmai yra mažiau suprantami nei PS-ASO.
Siekdami pagerinti ASO tiekimą, mokslininkai kuria strategijas, tokias kaip konjugacija su tiksliniais ligandais, riebalų rūgštimis, peptidais ir į ląsteles prasiskverbiančius peptidus{0}. GalNAc-konjuguoti ASO pagerino kepenų taikymą per hepatocitų įsisavinimą per asialoglikoproteino receptorių, o CPP gali sustiprinti PMO įsisavinimą, ypač raumenų audiniuose. Vietinis vartojimas taip pat siūlo tikslinį įvedimą į sunkiai sistemiškai pasiekiamas vietas, įskaitant injekciją į stiklakūnį esant akių ligoms ir intratekalinę injekciją esant centrinės nervų sistemos sutrikimams, kaip parodė Nusinersen. Apskritai ASO absorbciją ir pasiskirstymą lemia chemija, vartojimo būdas, audinių prieinamumas ir intracelulinė prekyba, todėl farmakokinetikos supratimas yra būtinas kuriant saugesnius ir veiksmingesnius ASO terapijos būdus.
