Sisteminė vilkligė eritemata (SLE) ir gyvūnų modelių vaidmuo terapiniame vystymosi metu

Sisteminė vilkligėyra lėtinė, daugia sistema uždegiminė liga, kuriai būdinga autoantikūnų gamyba ir imuninių kompleksų nusėdimas. Jos klinikinės apraiškos yra įvairios ir sudėtingos, paprastai įskaitant tokius simptomus kaip poliarthralgija ir artritas, Raynaud'o reiškinys, bėrimai skruostuose ir kitose srityse, pleuritas ir perikarditas, inkstų ar centrinės nervų sistemos įsitraukimas ir kraujodaros ląstelių trūkumai.

SLE eiga paprastai yra lėtinė, pasikartojanti ir sunku numatyti. Tačiau tinkamai kontroliuojant pradinę ūminę fazę, net jei sunkios ligos, tokios kaip smegenų trombozė ar sunki nefritu, ilgalaikė prognozė, vis dar gali būti pasiekta. Dabartiniai SLE gydymo tikslai yra paskatinti ligos remisiją, užkirsti kelią organų pažeidimui ir valdyti bei pagerinti pacientų išgyvenamumą ir pacientų gyvenimo kokybę. Gydymo apribojimai daugiausia lemia neišsamus SLE patogenezės supratimas ir ribotas vaistų vystymasis remiantis ligos progresavimo mechanizmais.

Tiriant SLE patogenezę ir veiksmingų terapinių agentų paiešką, gyvūnų modeliai vaidino lemiamą vaidmenį. Viena vertus, jie suteikia kelią ikiklinikiniams ligos patogenezės tyrimams; Kita vertus, jie tarnauja kaip ikiklinikinio vystymosi ir naujų SLE terapijos įvertinimo platforma.

Pastaraisiais metais visame pasaulyje buvo sukurti keli SLE gyvūnų modeliai. Šie modeliai gali būti suskirstyti į spontaninius modelius, kurie yra genetiškai skatinami, ir sukeltus modelius, kuriuos sukelia aplinkos veiksniai. Šie modeliai imituoja skirtingus žmogaus SLE aspektus ir pasižymi skirtingomis savybėmis.

Yra du pagrindiniai požiūriai į įgimto ir adaptyvaus imuniteto įsitraukimą į SLE patogenezę:

Įgimtame imunitete į rinkliavas panašūs receptoriai (TLR) suaktyvina tarpląsteline DNR ir RNR, todėl suaktyvėja interferono reguliavimo veiksnių (IRF -3) ir NF-κB aktyvinimas. Ši aktyvacija sukelia interferono alfa (IFN-) ir autoantikūnų gamybą prieš RNR surišančius baltymus, tokius kaip LA ir SM.

Apoptozinės ir pažeistos ląstelės tarnauja kaip antigenai, kuriuos T ląstelėms pateikia antigenais pateikiančios ląstelės (APC). Šis procesas stimuliuoja citokinų ir CD40L jungimosi gamybą, sukeliantį per didelį B ląstelių aktyvaciją ir didelių autoantikūnų kiekių gamybą.

Neseniai neutrofilų ferroptozė sulaukė dėmesio SLE patogenezėje. Šį procesą sukelia sinergetinis autoantikūnų ir IFN veikimas, kuris skatina transkripcijos represoriaus kremo surišimą į GPX4 promotorių, sumažinant GPX4 ekspresiją. Apoptozės metu neutrofilai išskiria didelius kiekius antinuklearinių antikūnų, kurie yra imunogeniški ir suaktyvina plazmacitoidines dendritines ląsteles (PDC). Šie PDC, savo ruožtu, suaktyvina TLR7/9, išleidžia IFN- ir sukelia anti-DNR autoantikūnų gamybą.

Dėl jų evoliucinės homologijos su žmonėmis ir genetinį panašumą,nežmogiški primatai (NHP)Atlikite svarbų vaidmenį moksliniuose tyrimuose, ypač biomedicininių tyrimų, ligos modelio vystymosi, narkotikų tyrimų ir neuromokslų tyrimų srityse.

„Pristane“ yra mineralinio aliejaus komponentas, kuris pirmiausia sukelia SLE modelį, aktyvuodamas B ląsteles imuninėje sistemoje. Ligos progresavimas šiame modelyje labiau primena lėtinį žmogaus SLE pradžią, tačiau modeliavimo laikotarpis yra ilgas. SLE simptomai paprastai išryškėja praėjus mažiausiai 6 mėnesiams po to, kai buvo injekcija į pristantą.

Kita vertus, IMQ suaktyvina TLR7 ir greitai sukelia imuninį atsaką, todėl atsiranda greitesnė ligos atsiradimas. Tokie simptomai kaip odos pažeidimai gali atsirasti per savaitę, o stebėjimo laikotarpis paprastai trunka apie 3 mėnesius. Tačiau sisteminiai simptomai paprastai yra ne tokie sunkūs nei tie, kurie yra „Pristane“ sukeltame modelyje, o liga pirmiausia daro įtaką odai ir ankstyvosios imuninės sistemos aktyvacijos stadijoms.

Bendrieji SLE vertinimo parametraiGyvūnų modeliaiapima:

• Proteinurijos testas:Surinkami šlapimo mėginiai, o baltymų kiekis matuojamas naudojant šlapimo matuoklius arba biocheminius analizatorius. Baltymų ir kreatinino santykis (UPCR) yra tikslesnis proteinurijos masto įvertinimo metodas.
• Serumo kreatinino ir karbamido azoto lygis:Šie rodikliai atspindi inkstų funkciją. Padidėjęs lygis rodo inkstų sutrikimą.
• Autoantikūnų aptikimas:Anti-DSDNR antikūnų kiekį galima išmatuoti naudojant fermentus sujungtą imunosorbento tyrimą (ELISA) arba netiesioginę imunofluorescenciją (IIF). Didesni antikūnų titrai koreliuoja su padidėjusiu ligos aktyvumu.
• Ląstelių lygio aptikimas:Srauto citometrija naudojama B ląstelių ir T ląstelių potipių pokyčiams nustatyti.
• Inkstų patologinis įvertinimas:Tai gali įvertinti vamzdinę atrofiją, intersticinį uždegimą ir inkstų fibrozę.

Atsižvelgiant į bispecifinių ir daugialypių molekulių priklausomybę nuo rūšių, rekomenduojamos šios strategijos, norint pasirinkti gyvūnų modelius vertinant vaistų efektyvumą:

• Nežmogiški primatai (NHP):Veiksmingumui įvertinti rinkitės NHP, turinti didesnę homologiją žmogaus genomams, nes NHP rezultatai yra labiau perkeliami į klinikinę aplinkybę ir žymiai padidina galimą vaisto vertę.
• Transgeninės pelės su dvigubais taikiniais:Transgeninės pelės (dažnai iš C57BL/6 padermės) gali būti naudojamos vertinant vaisto efektyvumą, ypač kai jos išreiškia humanizuotus taikinius ar su liga susijusius genus.
• Pelių imunokompromisas:Pelės, turinčios imunodeficientą, ypač turinčias pakartotinai paruoštą imuninę sistemą, taip pat gali būti naudojamos norint įvertinti dvigubų ar daugialypių antikūnų imuninio moduliacinį poveikį.