I. Įvadas
Saugumo farmakologinių tyrimų koncepcija pirmą kartą išryškėjo 1997 m. sausio mėn. ICH paskelbtuose dokumentuose „Neklinikinių saugumo tyrimų laikas klinikiniams tyrimams paremti“ (M3 gairės) ir „Ikiklinikinis biotechnologijomis gautų vaistų saugos vertinimas“ (S6 gairės). Šios gairės reikalauja, kad būtų atlikti saugumo farmakologiniai tyrimai, siekiant paremti klinikinius vaistų tyrimus su žmonėmis. Be to, 2001 m. ICH suformuluotose S7A gairėse buvo pabrėžta klinikinės reikšmės vaistų saugumo vertinimo svarba.
Saugumo farmakologija pirmiausia tiria galimą netikėtą neigiamą poveikį pagrindinių organų ir sistemų fiziologinėms funkcijoms, kai vaistai skiriami terapinėmis dozėmis arba didesnėmis. Tai apima vaistų poveikio centrinei nervų sistemai, širdies ir kraujagyslių sistemai bei kvėpavimo sistemai stebėjimą, prireikus atliekant papildomus ar papildomus saugumo farmakologinius tyrimus.
Saugos farmakologiniai tyrimai skirti nustatyti nepageidaujamas reakcijas į vaistus, taip į saugumo vertinimus įtraukiant bendrąją farmakologiją. Tarptautiniu mastu bendroji farmakologija buvo klasifikuojama kaip neatsiejama vaistų saugumo vertinimo sudedamoji dalis.
II. Tikslas ir reikšmė
Farmakologijos saugumo tyrimų tikslai apima šiuos aspektus:
i. Nustatyti nenumatytą farmakologinį vaistų poveikį, kuris gali būti susijęs su žmonių sauga.
ii. Toksikologijos ir (arba) klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reakcijų į vaistus ir (arba) patofiziologinio poveikio įvertinimas.
iii. Stebėtų ir (arba) spėjamų nepageidaujamų reakcijų į vaistą mechanizmų tyrimas.
Atliekant saugumo farmakologinius tyrimus galima gauti esminį supratimą apie visapusį vaistų farmakologinį poveikį. Tai ypač leidžia suprasti funkcinius centrinės nervų sistemos, širdies ir kraujagyslių sistemos bei kvėpavimo sistemos fiziologinių rodiklių pokyčius, papildančius bendrųjų toksiškumo stebėjimų apribojimus. Šis preparatas maksimaliai padidina nepageidaujamų reakcijų aptikimą, išskyrus terapinį poveikį, prieš pradedant naujam vaistui pradėti klinikinius tyrimus.
III.Principai ir reikalavimai
Saugos farmakologiniai tyrimai, kaip esminis ikiklinikinio vaistų saugumo vertinimo komponentas, pirmiausia naudoja eksperimentinius gyvūnų modelius ir in vitro metodus, kad būtų galima įvertinti ir numatyti galimas nepageidaujamas naujų vaistų reakcijas atliekant klinikinius tyrimus su žmonėmis. Remiantis ICH suformuluotomis S7A gairėmis, jos principai apibendrina šiuos punktus:
i.Pagrindiniai principai
1. Eksperimentinis valdymas
Vaistų saugumo vertinimo tyrimai turi atitikti geros laboratorinės praktikos (GLP) taisykles. Kadangi bendrieji farmakologijos tyrimai yra įtraukti į saugos vertinimus, GLP laikymasis yra labai svarbus. Atliekant svarbius sistemos saugumo farmakologinius tyrimus, reikia kuo labiau laikytis GLP standartų atliekant papildomus arba papildomus tyrimus. Tačiau dėl plačios saugos farmakologinių tyrimų apimties ir sudėtingų eksperimentinių sąlygų, pvz., reikalavimo naudoti kelis instrumentus ir biologines medžiagas, įskaitant bandymus su gyvūnais ir in vitro bandymus, reikia užtikrinti tinkamą eksperimentinį valdymą ir duomenų išsaugojimą net ir tais atvejais, kai GLP reikalavimai. yra iššūkis susitikti.
2. Eksperimentinis dizainas
Siekiant veiksmingai pašalinti negydomų veiksnių trikdžius ir užtikrinti mokslinį griežtumą, eksperimentinis planavimas turėtų atitikti atsitiktinumo, kontrolės ir pakartojimų principus, laikantis principo „specifiniai klausimai, kuriems reikia konkrečios analizės“.
3. Eksperimentiniai metodai
Eksperimentiniai metodai turėtų būti parinkti racionaliai, atsižvelgiant į vaisto savybes ir klinikinius tikslus. Turėtų būti naudojami tarptautiniu mastu pripažinti metodai, įskaitant moksliškai ir efektyviai veikiančias naujas technologijas ir metodus, o stebėjimo rodikliai būtų kiekybiškai įvertinti kuo objektyviau.
4. Pakopiniai tyrimai
Saugos farmakologiniai tyrimai turėtų būti atliekami per visą naujų vaistų tyrimų ir kūrimo procesą ir gali būti atliekami etapais. Pagrindiniai kombinuotųjų eksperimentai, vertinantys vaistų poveikį centrinei nervų sistemai, širdies ir kraujagyslių sistemai bei kvėpavimo sistemai, turėtų būti baigti prieš pradedant vaistams pradėti klinikinius tyrimus. Prieš patvirtinant gamybą, galima atlikti papildomus arba papildomus saugumo farmakologinius tyrimus.
5. Vaistai, kuriems netaikomi saugos farmakologijos tyrimai
a. Vietinio veikimo vaistai, turintys aiškų farmakologinį poveikį ir mažą sisteminę koncentraciją kraujyje arba minimalų pasiskirstymą kituose organuose, pvz., dermatologiniai ar oftalmologiniai vaistai.
b. Citotoksiniams vaistams, naudojamiems tik pažengusiems vėžiu sergantiems pacientams gydyti, prieš pradinį klinikinį vartojimą gali būti netaikomi saugumo farmakologiniai tyrimai, išskyrus tuos, kurių veikimo mechanizmas yra naujas.
c. Kiti vaistai, kurių farmakologinis ir farmakokinetinis profilis yra panašūs, pavyzdžiui, naujos druskos formos, gali būti atleisti nuo saugumo farmakologinių tyrimų.
Ii. Pagrindiniai reikalavimai
1. Bandomosios medžiagos
Bandomosios medžiagos farmakologiniams saugumo tyrimams turi būti paruoštos laikantis stabilių gamybos procesų ir atitikti kokybės standartus. Idealiu atveju šios medžiagos turėtų atitikti farmakologinius arba toksikologinius tyrimus ir prie jų turėtų būti pridėtos gamybos padalinio savikontrolės ataskaitos.
2. Eksperimentinės sistemos
Norint gauti moksliškai pagrįstą informaciją, reikia parinkti tinkamiausius gyvūnus ar kitas eksperimentines sistemas. Veiksniai, į kuriuos reikia atsižvelgti renkantis eksperimentines sistemas, apima farmakologinius atsakus, bandomosios medžiagos farmakokinetines charakteristikas, rūšį, padermę, lytį ir bandomųjų gyvūnų amžių, taip pat eksperimentinių sistemų jautrumą, reagavimą ir atkuriamumą, taip pat pagrindinę informaciją apie bandomoji medžiaga. Reikėtų paaiškinti konkrečių gyvūnų/modelių ir eksperimentinių sistemų pasirinkimo priežastis.
a. Įprasti eksperimentiniai gyvūnai yra pelės, žiurkės, jūrų kiaulytės, triušiai ir šunys. Atliekant tyrimus in vivo pirmenybė teikiama sąmoningiems gyvūnams, stengiantis sumažinti skausmą ir diskomfortą. Jei anestezija yra būtina, reikia atidžiai apsvarstyti anestetikų pasirinkimą ir anestezijos gylį.
b. Įprastos in vitro sistemos apima izoliuotus organus ir audinius, ląsteles, organelius, receptorius, jonų kanalus ir fermentus. In vitro sistemos gali būti naudojamos pagalbiniams tyrimams, pavyzdžiui, tiriant bandomųjų medžiagų aktyvumo charakteristikas arba tiriant farmakologinius mechanizmus, pastebėtus atliekant in vivo eksperimentus.
3. Mėginio dydis ir valdikliai
Norint moksliškai interpretuoti eksperimentų rezultatus ir atitikti statistinius reikalavimus, turėtų pakakti grupių ir gyvūnų arba in vitro mėginių skaičiaus vienoje grupėje. Paprastai kiekvienoje mažų gyvūnų, pvz., pelių ir žiurkių, grupėje turi būti ne mažiau kaip 10, o didelių gyvūnų, pavyzdžiui, šunų, grupėje neturėtų būti mažiau nei 6. Paprastai reikalingas vienodas gyvūnų patinų ir patelių paskirstymas. Eksperimento planuose turėtų būti atitinkamos neigiamos ir teigiamos kontrolės.
4. Administravimo maršrutai
Planuojant eksperimentus su visais gyvūnais, vartojimo būdas idealiu atveju turėtų atitikti numatytą klinikinį būdą. Jei galimi keli klinikiniai būdai, reikia atitinkamai apsvarstyti kiekvieną būdą. Reikėtų paaiškinti skirtingų vartojimo būdų naudojimo priežastis.
5. Dozavimas arba koncentracija:
a. Tyrimai in vivo: Farmakologijos saugumo tyrimai turėtų nustatyti nepageidaujamų reakcijų dozės ir atsako santykį. Kai tik įmanoma, taip pat reikėtų ištirti laiko ir atsako santykį (pvz., nepageidaujamų reakcijų atsiradimą ir trukmę). Farmakologinės saugos dozės turi apimti arba viršyti efektyvias dozes arba pagrindinio farmakologinio poveikio terapinius diapazonus. Jei farmakologinių saugumo tyrimų metu nepastebėta nepageidaujamų reakcijų rezultatų, didžiausia eksperimento dozė turi būti tokia, kad sukeltų vidutinio sunkumo nepageidaujamas reakcijas, panašias į tas, kurios buvo gautos atliekant kitus toksiškumo tyrimus, naudojant panašius vartojimo būdus ir dozavimo režimus. Jei atliekant farmakologinius saugumo tyrimus, vartojant ribotą dozę, nepageidaujamų reakcijų nepastebėta, galima naudoti vieną dozę.
b. In vitro tyrimai: turėtų būti nustatyti bandomųjų medžiagų koncentracijos ir atsako santykiai. Jei reikšmingo poveikio nepastebėta, pasirinktas koncentracijos diapazonas turi būti pagrįstas.
6. Dozavimo dažnis ir stebėjimo laikas
Paprastai pirmenybė teikiama vienkartinei dozei. Tačiau, jei bandomoji medžiaga taps veiksminga po vartojimo, arba jei kartotinių dozių neklinikinių ir (arba) klinikinių tyrimų metu iškyla saugumo problemų, dozavimo dažnis turėtų būti pagrįstai nustatytas atsižvelgiant į konkrečias aplinkybes. Stebėjimo laiko taškai ir trukmė turėtų būti parinkti remiantis bandomosios medžiagos, eksperimentinių gyvūnų farmakodinamika ir farmakokinetika bei klinikinių tyrimų protokolais.
7. Duomenų apdorojimas ir rezultatai
Vertinimas turėtų būti pagrįstas išsamiais eksperimentiniais įrašais, naudojant tinkamus statistinius metodus kokybinei ir kiekybinei eksperimentinių duomenų analizei. Išsamus statistinių rezultatų vertinimas turėtų būti atliekamas kartu su farmakologiniais, toksikologiniais, farmakokinetiniais ir kitais tyrimų duomenimis, analizuojant šių farmakologinių poveikių klinikinę reikšmę ir pateikiant rekomendacijas dėl klinikinio tyrimo planavimo.
IV.Išvada
Saugos farmakologiniai tyrimai atlieka labai svarbų vaidmenį užtikrinant vaistų saugumą ir veiksmingumą prieš jiems pradedant klinikinius tyrimus. Laikantis nustatytų principų ir reikalavimų, išdėstytų reguliavimo gairėse, pvz., pateiktose ICH, užtikrinamas farmakologinių saugumo tyrimų mokslinis griežtumas ir patikimumas, o tai galiausiai prisideda prie saugių ir veiksmingų pacientams skirtų vaistų kūrimo.
